45溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎2017.03.12目录•1.发病与机制•2.诊断•3.治疗•4.预后危险因素及发病•机制•1.遗传—种族差异和家族聚集性•2.免疫—免疫抑制剂有效•3.感染—无菌结肠不会患病•4.心理因素—UC患者具有内向、敏感的人格特征和焦虑、消极等不良心理。UC家族史非吸烟者进食蔬菜少低文化程度骨性疾病患者缺乏母乳喂养中医病因病机1.禀赋不足2.外感湿热毒邪3.饮食不节偏嗜4.劳倦情志内伤脾失健运核心环节1.气血壅滞2.气滞湿阻淤血内生脂络受损血败肉腐内溃成疡大肠传导失司中医病因病机本者脾虚肝之清阳不升，则不能疏泄水谷，濡泄中满之证，在所不免肾者所以司守于下…….束则不泄湿寒痰热淤毒肠粘膜层粘膜下层肌层浆膜层大肠壁结构示意大肠壁结构功能固有层内尚有孤立淋巴小结以及多种免疫细胞大肠壁粘膜层肌层内环外纵固有层粘膜下层浆膜层血管、淋巴管、成群的脂肪细胞柱状细胞大量上皮下陷而成的大肠腺（肠隐窝）杯状细胞分泌粘液上皮层粘膜肌层粘膜层和粘膜下层，是溃疡性结肠炎的主要病变部位，很少深入肌层肠黏膜生理•肠上皮粘膜•内质网呈高反应性•（XBP1基因调控内质网•高反应性）•损伤后的上皮自我更新修复前列腺素Ｅ受体４（ＰＴＧＥＲ４）可加强这种修复肠黏膜上肠黏液阻隔病原菌肠上皮细胞同紧密连接一齐构成了严丝合缝的生物屏障杯状细胞单层柱状上皮细胞杯状细胞可以调节肠上皮分泌的黏液量，同时可促进肠上皮的修复和调节肠上皮炎症反应肠上皮粘膜屏障的破坏与修复的缺失1、肠道菌群改变2、相关基因异常3、危险因素的作用细胞基质黏合力缺陷损伤后的上皮修复功能缺陷等内质网高应激状态肠上皮分化与增殖功能缺陷屏障功能缺陷多种类型的肠上皮功能紊乱紧密连接损伤机制上皮功能紊乱的使动因素•紧密连接损伤作为IBD的使动因子，那么又是什么最开始介导了炎性因子对紧密连接的破坏？•紧密连接的破坏多种类型的上皮功能紊乱损伤持续修复不及无菌结肠不患病相关基因异常内因外因跨膜蛋白（主要成分）和细胞质接头蛋白组成封闭临近细胞接缝，保持机体内环境稳定渗透屏障，调节水电解质运动离子定向转运，大分子吸收上皮细胞分化紧密连接束不连续是大分子(如食物抗原或细菌内毒素)穿透上皮屏障的关键原因炎性因子干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）肿瘤坏死因子α，导致粘膜屏障破坏紧密连接作为IBD的启动作用•UC中，病变肠管上皮屏障功能可下降•80%以上•紧密连接束数目及网络深度也下降IBD发病•紧密连接破坏黏膜屏障功能下降••••产生大量炎性细胞因子及介质紧密连接破坏贯穿始终肠腔抗原物质、病原菌向肠黏膜固有层移位激活固有层免疫细胞进一步加剧黏膜屏障损伤Outside肥大细胞树突状细胞Capillaryendothelialcells毛细血管内皮细胞Chemokines趋化因子Histamine组胺Vasodilation血管舒张B细胞或T细胞此图来源网络IFN-γ&TNF-αinthepathogenesisofUCTNF-α降低肠上皮细胞屏障的跨上皮电阻TER启动MLCK转录肌球蛋白轻链磷酸化从而破坏紧密连接紧密连接的数目与TER呈对数关系增加MLCK蛋白的表达紧密连接周围骨架蛋白重新分布IFN-γ启动上皮细胞对TNF-α的反应最终结局是肠粘膜通透性增加粘膜固有层单个核细胞产生白细胞介素IL13影响细胞紧密连接蛋白claudin-2的表达平行增高claudin-2能诱导肠黏膜针对小分子物质的通透性增高IL-1B所介导的通路与之一致使MLCK表达和活性增加白细胞介素&UC••UC患者其表达水平•为正常人10倍以上粘膜通透性增加IL1BIL-1B是肠道炎性反应级联放大反应环节的核心炎性因子trueornot？紧密连接的破坏是IBD发生的启动因子又是什么导致了紧密连接破坏的启动？动物实验已经证实：JAM-A是紧密连接蛋白的组分之一，小鼠JAM-A缺失后，结肠上皮通透性增加，上皮TER下降，而黏膜下中性粒细胞浸润增加，并有淋巴细胞滤泡集合等类IBD表现。微生物vsUC•肠道菌群一般可以分为有益菌、条件致病菌和病原菌。这些细菌在肠腔内通过定植、黏附、竞争、占位等非免疫调节作用来稳定微生态环境。•病原菌多为过路菌，长期定植的机会少。•只要肠道菌群稳态平衡，则致病菌无法定植。•以上这些提示了：肠道细菌在UC发病中的重要作用，肠细菌攻击作为启动炎症反应理论具有重要作用致病大肠杆菌大肠杆菌侵入肠上皮细胞在巨噬细胞内进行复制致病菌（厚壁菌门）、立克次体完成逃避自噬机制第一层防御肠道粘膜屏障破坏空肠弯曲菌易位真菌通过受体Dectin-1激活炎症因子&T细胞免疫应答共生菌保护作用减弱脆弱拟杆菌的定植可改善IBD丁酸梭菌为上皮供能并阻止促炎肠细菌总数增加，多样性减少•AttackDefense微生物vsUC攻击防御失衡先有鸡or先有蛋？内环境的紊乱包括肠上皮功能、免疫功能紊乱（即修复不及损伤持续）肠道抗菌力下降微生态打破肠道致病菌大量繁殖结果：•无论菌群紊乱介导的病原菌攻击，抑或基因层面介导的肠上皮功能紊乱，其核心都是肠上皮黏膜防御修复机制的破坏•防御不足过度防御修复不及肠上皮粘膜屏障破坏后……•致炎因子inflammatoryagent（生物因子、物理化学因子、坏死组织异物）刺激•由炎性反应而始，肠上皮粘膜屏•障破坏•攻击因子自由进入肠粘膜固有层•固有层免疫细胞浸润，CD4+细胞过度激活，肠道炎性反应进一步扩大•由免疫细胞增加而介导的TNF-α、IFN-γ通路打开，紧密连接破坏免疫反应•对侵入人体的微生物进行迅速的、无特异选择性地免疫反应•特异性抗原识别反应固有免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤Ｔ细胞等）获得性免疫细胞（B/T细胞）固有层免疫细胞浸润是活动期标志免疫细胞增加介导TNF-α、IFN-γ通路打开抑制T细胞Ts效应T细胞Te细胞毒性T细胞Tc(CD8+)迟发变态反应T细胞Td辅助T细胞Th（CD4+）记忆T细胞Tm天然T淋巴细胞NaturalTTh1Th2Treg•在UC过程中，Th而非Ts的激活占优势，并•产生细胞因子，扩大免疫反应INF-α.IL-12.TNF-α在CD中表达增加IL-4.IL-5.IL-1O.IL-13协助B产生抗体免疫调节结论：微生物作用紧密连接破坏肠粘膜屏障失衡损伤因子随意进入肠粘膜固有层免疫反应激活并放大加大了损伤免疫细胞即作为防御同时也作为攻击因子持续作用肠上皮粘膜脆弱防御下降，病情呈长期慢性反复发作镜下观病理表现1.主要侵袭直肠或乙状结肠，上及回肠末，下及肛门。粘膜弥漫性充血、水肿、糜烂、多发性浅溃疡。2.粘膜水肿，润泽，颗粒感，质脆，易出血，可有脓性分泌物。3.慢性病变可见假息肉及桥形成，结肠袋往往变钝、消失，慢性隐窝破坏性结肠炎。缓解期炎症消退，溃疡消失，黏膜萎缩，色苍白，黏膜下可有广泛脂肪沉积。1.固有层基底部毛细血管内多形核白细胞游移进入隐窝上皮隐窝脓肿2.慢性上皮炎黏蛋白丢失3.弥漫性黏膜炎症4.病程较久者粘膜下层纤维化及数目不等的炎性息肉诊断患者就诊以：反复发作的腹泻和或黏液脓血便为主诉。排除感染性肠炎、CD、缺血性肠炎、恶性肿瘤（排除诊断十分重要）具有上述结肠镜检查中的至少一项和黏膜活检病理改变者1、临床表现不典型，镜下典型者可确诊。2、镜下不典型，临床症状典型者为“疑诊”，随访。UlcerativecolitisVSCrohndiseaseUCCD症状脓血便多见脓血便少见病变分布连续节段性直肠受累绝大多数少见肠腔狭窄少见，中心性多见，偏心性溃疡及黏膜溃疡浅，粘膜弥漫性充血水肿，颗粒状，脆性增加纵行溃疡，粘膜呈卵石样，病变间粘膜正常组织病理固有膜全层弥漫性炎症，隐窝脓肿，隐窝结构异常，杯状细胞减少裂隙状溃疡，非干酪性肉芽肿，粘膜下层淋巴细胞聚集临床分型初发型无既往史，首次发作慢性复发型多见，发作期与缓解期交替出现慢性持续型症状持续，间以症状加重的急性发作急性型急性起病，病情严重，全身毒血症状明显，可伴败血症、中毒性巨结肠、肠穿孔等并发症临床严重程度腹泻次数便血查血生命体征轻度4次/日轻或无血沉正常贫血无或轻无或轻中度介于轻度重度之间重度6次/日明显的黏液脓血便血沉30mm/hHGB100g/L体温37.5℃脉搏90次/分病情分期•Southerland疾病活动指数（DAI），也称Mayo指数：•注≤2分为缓解，3~5轻度活动，6~10为中度活动，11~12为重度活动项目计分0123腹泻正常超过正常1~3次/日超过正常3~4次/日超过正常5次/日出血无少许明显大便以血为主黏膜表现正常轻度易脆中度易脆重度易脆伴渗出医师评估情况正常轻中重治疗目的控制急发，维持缓解，减少复发，防止并发症改善生活质量中医辨证施治：内治法外治法理疗西医治疗：一般治疗与支持治疗氨基水杨酸制剂肾上腺糖皮质固醇免疫调节剂益生菌抗生素新型疗法手术治疗：中毒性结肠扩张肠穿孔大出血假性息肉癌变辩证论治治法辩证方药加减清热化湿法泻痢初期,湿热滞肠之证，复发期邪实而正未虚者芍药汤脓多加白头翁、桔梗解毒排脓热盛加山桅、黄芩、连翘、马齿觉、蒲公英湿盛加苍术、厚朴、薏苡仁、蔻仁食积者加焦三仙之类益气健脾法久病久痢，急性期已过，脾胃虚弱参苓白术散配木香、砂仁以舒畅气机，防补药壅塞，见中气下陷之脱肛者，加荷叶、升麻、柴胡、黄芪疏肝健脾腹痛作泻，泻后痛减，病情加重同情志相关四逆散合痛泻要方气滞作痛，加川糠子、积壳、郁金、元胡、大腹皮气郁化火加龙胆草、苦丁茶、黄芩等药。活血化瘀腹部刺痛，固定不移，舌紫暗瘀斑少腹逐瘀汤佐行气之香附、枳壳、陈皮之类。气虚无力推动,佐以益气之如参、芪等。辩证论治治法辩证方药加减培元补肾五更即泄,大便清稀,或完谷不化,腰膝酸软,腹冷痛肠鸣,四末不温,四神丸增加补肾之功：桑寄生、川断、杜仲,膝、肉桂、附片、益智仁、炮姜脾肾同调：四君辈脾阳兼顾：高良姜、干姜理气通降法此法宜贯穿治疗始终。寒凝、热郁、食积、痰湿、淤血病理产物，均可阻滞胃肠间气机,使清气不升,浊气不降。药用木香、槟榔、乌药、小茴香、香附、青皮、陈皮根据兼夹不同随证选药辩证论治治法辩证方药加减养血滋阴舌红少苔，虚坐努责，潮热盗汗驻车丸合四君子汤湿热余邪加黄连，木香寒热并调口中异味，泛酸，腹痛畏寒，肢冷乌梅丸乌梅丸中苦寒组：黄连、黄柏，补益组：人参、当归，收敛组：乌梅，寒热并用组：细辛、干姜、桂枝、附子、蜀椒、黄连、黄柏根据病证表现不同随证加减。外治法从“内痈”、“内疡”论治分部论治直肠或远端结肠者用“栓剂”乙状结肠以上，或全结肠炎者用“灌肠法”分期论治急性期消法清热解毒，凉血消痈缓解期托法托毒排脓，敛疮生肌灌肠方•基础方：苦参30g黄柏10g五倍子10g•加减化裁•1.血量多，呈暗红夹血块者，热毒灼伤肠络为瘀•加马齿苋、青黛、败酱草等清热解毒，槐花、紫草、茜草、三七粉凉血止血化瘀。•2.泻下急迫，血色鲜红，热与风合•荆芥穗、防风、炒当归等养血祛风•3.粘液较多，排便不爽•白头翁、秦皮、葛根凉血止痢•4.缓解期症状减轻，多伴有大便不成形，纳差，脾虚湿滞•炒白术，苍术健脾化湿，黄芪、白芷桔梗以托毒敛疡。灌肠法•患者将臀部抬高15cm，左侧卧位，充分接触病灶。•每剂灌肠方水煎总量控制在100mL左右，温度37~38℃。•最后调入三七粉，锡类散1~2支，大黄粉，白及粉，血竭粉，珍珠粉，五倍子粉，儿茶，云南白药2g，以上择其一二用之。•病情较重处于急性期的患者每日一次，缓解期患者可隔日一次。•肠道保留时间以整夜为最佳，可充分保证药物功效发挥。•两周一疗程，疗程之间可停药一周，观察效果。疗程确定•治疗取效后•病变在降结肠及其以上可单用内治法，•逐渐减药为一周一剂，并维持一年•病变在降结肠以下主要运用栓剂•服中药频率可减至一周一次，•至停药，用栓剂维持治疗一年。•原剂量维持治疗一个月左右评估病情调整给药途径内服外用交替持续三个月复查肠镜预后UC相关性结直肠癌（UC-CRC)ulcerativecolitis-associatedcoloretalcancer•发病特点慢性炎症可疑不典型增生低度不典型增生高度不典型增生