白塞病的诊治进展

白塞病的诊治进展——olddisease，newviews概述白塞病白塞病Behcet’sDisease；Adamantiadis-Behcet’sDisease白塞氏综合征/贝赫切特综合征Behcet’sSyndrome白塞病在全球范围内的特殊地域性分布（“丝绸之路病”）中国北方患病率：不低于14/10万慢性复发性、全身性疾病基本病理改变为血管炎公元前5世纪古希腊的希波克拉底对本病有关临床表现有所记载1931年希腊眼科医生BenediktosAdamantiades首次较完整地概括了本病的主要临床表现1937年土耳其皮肤病学家HulusiBehcet独立描述了疾病的口腔、生殖器溃疡、眼色素层炎三联征，逐渐受到医学界公认、重视。Prof.Dr.HulusiBehçetTurkishdermatologist1889-1948在HLA位点中对8572个变异进行了基因分型，并在涉及2个不同种族的2个独立的白塞病队列中，对24,834个变异进行了归因分析和meta分析。应用基因分型所得的SNPs来推断HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DQA1、HLA-DQB1及HLA-DRB1中的经典HLA等位基因。研究结果显示，HLA-B*51与白塞病之间存在稳定的关联，而位于HLA-B基因与MICA基因之间的一个基因变异可解释此关联（rs116799036:比值比(OR)=•3.88,P=9.42*10-50）。另外，本研究还发现并重复了另外三个相关的基因变异，分别为：位于PSORS1C1基因内的rs12525170（OR=3.01,P=3.01*10-26）、HLA-F-AS1基因上游的rs114854070（OR=1.95,P=7.84*10-14)、及HLA-Cw*1602(OR=5.38,P=6.07*10-18)。该病与IL10、IL23R、CCR1、STAT4、KLRC4，GIMAP2/GIMAP4及UBAC2基因之间存在相关。对靶基因进行深度重测序后，另外找到了3个与该病相关的分别位于TLR4、MEFV和NOD2基因的罕见基因变异。•研究结果显示中国汉族患者中，miR-146a基因rs2910164多态性与BD之间存在密切关联；而携带CC基因型的患者，其miR-146a及某些促炎细胞因子表达水平出•HughesT,CoitP,AdlerA,etal.IdentificationofmultipleindependentsusceptibilitylociintheHLAregioninBehcet'sdisease.NatureGenetics,2013,45(3):319-324.GulA.GeneticsofBehcet'sdisease:Lessonslearnedfromgenomewideassociationstudies.CurrentOpinioninRheumatology,2014,26(1):56-63.•ZhouQ,HouS,LiangL,etal.MicroRNA-146aandEts-1genepolymorphismsinocularBehcet'sdiseaseandVogt-Koyanagi-Haradasyndrome.AnnalsoftheRheumaticDiseases,2014,73(1):170-176.炎症细胞因子IL-22和TNF-α可能在白塞病患者眼内免疫反应中发挥关键作用。SugitaS,KawazoeY,ImaiA,etal.RoleofIL-22-andTNF-(alpha)-producingTh22cellsinuveitispatientswithBehcet'sdisease.JournalofImmunology,2013,190(11):5799-5808.发病机理：中性粒细胞高反应性：原发/细胞因子促发？Th1细胞介导相关抗体：ANA,ANCA,ACL？抗α-烯醇化酶(-enolase)抗体高凝状态：纤溶酶原激活因子释放障碍导致纤融缺陷有关国际分类标准（ISG1990）有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者，可诊断为本病概述可累及各种大小动、静脉的系统性血管炎性疾病典型表现为三联征:复发性口腔溃疡复发性生殖器溃疡眼葡萄膜炎临床表现广泛而复杂:关节、心血管、胃肠道、神经系统、肺、肾等全身各个脏器均可受累；严重者可发生失明、大血管栓塞、消化道溃疡、出血和穿孔、中枢神经系统病变，乃至危及生命。皮肤粘膜改变复发性口腔溃疡•疼痛•多见于颊粘膜、牙龈、口唇、舌•可为单发，也可成批出现•米粒或黄豆大小，圆形或椭圆形，边缘清楚，深浅不一，底部有黄色覆盖物，周围为一边缘清晰的红晕伴有疼痛•重症者溃疡深大愈合慢，偶可遗有疤痕复发性生殖器溃疡•约85%患者出现生殖器溃疡•在男性多见于阴囊和阴茎•在女性多见于外阴和阴道•病变与口腔溃疡基本相似，但出现次数少，溃疡深大，疼痛剧、愈合慢皮肤表现•皮损发病率高，可达85%•表现多种多样，一个患者可有一种以上的皮损结节红斑针刺反应假性毛囊炎坏疽性脓疱性皮炎眼部病变•约50%左右的病人受累•可在起病后数月甚至几年后出现，通常表现为慢性、复发性、进行性病程，双眼均可累及，眼受累致盲率可达25%，是本病致残的主要原因。•最常见的眼部病变为色素膜炎及视网膜血管炎关节炎•30-50%的患者有关节症状•多为非侵蚀性的对称性或者非对称性的寡关节炎•膝关节、踝关节、腕关节、肘关节•毁损性关节炎并不常见胃肠道病变•英国(38–53%)日本(50–60%)台湾(32%)土耳其(3%)•与口腔、生殖器溃疡类似•常见于回盲部升结肠横结肠食道•常见症状：腹痛、腹泻、黑便•偶可导致穿孔神经系统•约占5%~10%的患者，多数预后不佳•中枢神经系统受累较多见•周围神经受累较少见venoussinusthrombosisLancetNeurol2009;8:192–204累及静脉和动脉管壁男性比女性更常见Pulmonaryarteryaneurysm心血管病变alargepseudoaneurysmofaorticarch分类（诊断）标准白塞病国际诊断标准(Lancet1990;335:1078)标准描述反复口腔溃疡1年内反复发作3次。由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡。外加以下两条反复外阴溃疡由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或疤痕。眼病变前和（或）后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现或由眼科医生观察到视网膜血管炎。皮肤病变由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱；或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节。针刺试验阳性试验后24~48h由医生看结果。•需除外其他疾病。•与本病密切相关并有利于诊断的症状有：关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深部静脉栓塞、动脉栓塞和（或）动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾炎和家族史。ClinRheumatol(2010)29:823–833最新国际分类标准（2006）白塞氏病的分型与分类•分型完全型,不完全型•分类特殊类型的白塞氏病，肠型白塞氏病心脏白塞氏病血管型白塞氏病神经型白塞氏病突出该病的主要表现特点复杂多变:其多系统、多脏器损害甚至不亚于系统性红斑狼疮。但在临床上，不少医师对该病了解不够，以至于误诊，误治。肠型白塞病•发生率：8.4-26%•组织病理:中等及小血管的非特异性炎症,致血管壁增厚、血管狭窄、闭塞,继而出现供血组织的坏死,溃疡形成。•部位：全消化道均可受累，但以回盲部多见,约占75%。溃疡单发/多发性，深浅轻重不一•临床表现为：上腹饱胀，暧气，吞咽困难，中下腹胀满，隐痛，阵发性绞痛，腹泻，便秘等，严重者可因大出血，穿孔等并发症而死亡。与一般的消化道疾病的病变很容易混淆，治疗上如不积极控制原发病，不能获得满意的疗效。肠型白塞病的内窥镜下表现胃镜肠镜心脏白塞病(CBD)发病率:研究手段的不同,各家报道不一。•Mendes等综合临床研究发现,1%～5%;•日本尸检资料:16.5%。预后:4年病死率为21.4%CBD临床表现•心脏瓣膜受累:主动脉瓣多见，其次二尖瓣。病理变化,如纤维化,粘液样变性,溃疡,甚至穿孔•心腔内血栓形成:•心肌受累及心脏扩大:•冠状动脉受累:•心内膜受累:•传导系统受累:CBD的诊断早期诊断困难目前常用方法有:(1)超声心动图:无创,不可替代。轻微的无症状性心包炎,主动脉根部扩张,心脏结构,心腔内血栓形成,心内膜病变及心功能的评价(2)介入性放射检查:重要作用,心室造影:用于心室内血栓形成时,可根据其伴有的心内膜纤维化的特征性表现(心室腔缩小)而与心内肿瘤鉴别;选择性冠状动脉造影:冠状动脉炎所致的冠脉狭窄、阻塞及有否动脉瘤形成等。(3)磁共振及螺旋CT检查磁共振对于心肌的显像更为清楚,而超高速CT检查能够实时反映心脏功能神经白塞病(NBD)中枢神经•脑干型•临床症状可有头痛，头晕，假性球麻痹，呼吸障碍,癫痫,共济失调等。•脑膜脑炎型•有脑膜刺激征，颅内压表现，视乳头水肿，偏瘫，失语，意识障碍，精神异常等。•脊髓型•不同程度的截瘫，尿失禁，双下肢无力，感觉障碍等。周围神经型•约占中枢病变的１０％，表现较轻。仅有四肢麻木无力，周围型感觉障碍等。脑桥的白质改变实验室检查CSF压力升高,蛋白、细胞数增多(以淋巴细胞增多为主),糖含量下降;病原学检测均为阴性。补体C3、C9、IgM、IgG、IgA增高,IL-6的水平与病情进展情况相关CT显示出血性和较大的缺血性改变,判定脑室是否扩大但NBD的损害多为脑干或较小的弥散性缺血改变,故CT对NBD的诊断价值不大。MRI对细小缺血灶的发现、对脑干结构的辨别有优势,首选。特征性发现通常：为5mm散在的或融合的混合T1和长T2异常信号,病变主要位于白质。60%脑干,多累及脑桥,40%位于基底节和丘脑,随病情变化病灶有波动性,有亚临床过程*硬膜窦病变和脑干萎缩对NBD的诊断具有极高的特异性,脑干萎缩的特异性为96.5%,如同时发现无皮质萎缩则具有100%的特异性.鉴别：NBD：从脑室旁到其他部位基本均匀分布,MS：在侧脑室旁,ＳLE：在非脑室旁。SPECT放射性同位素标记,用以评估局部的脑灌注量和能量代谢情况。比MRI更敏感,为有创性检查,且很多医院尚未开展,其实际应用价值不及MRI。血管损害（血管型白塞氏病）--致死致残的主要原因•发生率：10%~20%•静脉系统较动脉系统多见表浅或深部的血栓性静脉及静脉血栓形成，造成狭窄与栓塞。下腔静脉及下肢静脉受累较多，可出现Budd-Chiari综合征、腹水、下肢浮肿。上腔静脉梗阻可有颌面、颈部肿胀、上肢静脉压升高。•动脉系统：病理：动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生，造成动脉狭窄、扩张或产生动脉瘤，临床表现：可有头晕、头痛、晕厥、无脉。主动脉弓及其分支上的动脉瘤有破裂的危险性。肺瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘，致肺内出血.累及肾动脉时表现为难治性高血压。血管造影：双侧上腔静脉阻塞和肋间静脉侧枝循环的形成临床胸部CT+增强：“上、下腔静脉栓塞，并且上、下腔静脉多侧支血管增粗；CT影象学表现：增强扫描显示上腔静脉内可见造影剂充盈缺损，奇静脉及右侧胸壁多发静脉增粗并明显强化，左心及主动脉强化延迟．34岁，男性,白塞病,肾动脉狭窄血管造影：右肾动脉狭窄。（球囊扩张和支架植入术前后）THEAMERICANJOURNALOFTHEMEDICALSCIENCES,Nov2007Vol334(5)两肺动脉近肺门处动脉瘤形成，及附壁血栓形成，左侧肺动脉主干成角及迂曲改变胸部CTA白塞氏病合并肺动脉瘤•发生率:0.7%～1%•单发或多发，肺动脉瘤直径1～7cm•位置：多发生于右下基底段肺动脉，其次好发于右和左肺动脉主干•常伴有下肢深静脉血栓，但栓子紧黏附于炎性静脉壁，因此白塞氏病患者很少发生肺血栓栓塞•组织病理学特点为：肺血管瘤周围炎性细胞浸润、血管内膜显著增厚、弹力纤维退行性变、栓子阻塞血管和栓子机化血管再通。•临床表现：咳嗽、咯血、胸痛TunaciM,AJRAmJRheumat