肝素抗凝机制及与LMWH的区别

肝素抗凝机制及与LMWH的区别主要内容•肝素、低分子肝素的作用机制•低分子肝素的特点•低分子肝素的应用前景历史回顾•1916年，McLean发现了肝素•20多年以后，Brinkhous及其同事证实，肝素抗凝活性的激活需要一种血浆辅助因子•1968年，Abildgaard将这种因子称为抗凝血酶III，现在只称为抗凝血酶（AT）。•二十世纪七十年代，Rosenberg等人进一步阐明了肝素/AT的相互作用机制XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统肝素与凝血因子的作用•AT-III结合催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、Ⅺa和XIIa。只有1/3肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构的肝素才能与AT-III结合）。•促进内皮细胞释放TFPI灭活组织因子+VIIa复合物•肝素辅助因子II结合直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统肝素的局限性(1)•药代动力学局限性与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合,使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测APTT。肝素的局限性(2)•物理学局限性对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用.无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合Ⅱa(停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血因子被释放出来,造成凝血活性的反弹,是血栓再闭塞的重要原因)肝素的局限性(3)•生物学局限性骨质减少症是由于肝素抑制成骨细胞，激活破骨细胞导致骨密度降低血小板减少症（HIT/HITS）•是由于肝素与血小板4因子(PF4)结合形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应•多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%•具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能肝素的局限性(3)肝素的局限性(3)血小板减少症（HIT/HITS）•美国每年有1200万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成型术而接受肝素治疗•36万人发生HIT•12万人出现血栓并发症（静脉、动脉）•3.6万人死亡VenousLimbGangreneUsedwithpermissionfromWarkentinTE,ElavathilLJ,HaywardCPM,JohnstonMA,RussettJI,KeltonJG.AnnInternMed.1997;127:804–812.HIT处理措施药物可用禁用评价华法令xwarfarinintheabsenceofananticoagulantcanprecipitatevenouslimbgangrene补充血小板xinfusingplateletsmerely“addsfueltothefire”低分子肝素xlowmolecularweightheparinusuallycross-reactwithunfractionatedheparinafterHITorHITTS(HITthrombosissyndrome)hasoccurred水蛭素/阿加曲班xBewarerenalinsufficiency,antibodyformation血浆置换xremovesmicro-particlesformedfromplateletactivation;notastandardindication阿司匹林xcaninhibitplateletactivationbyHIT氯吡格雷xantibodiesGp2b/3a受体x阻滞剂肝素与血小板的作用•肝素与vWF结合，影响血小板的黏附，与肝素引发的出血有关•肝素在不稳定心绞痛患者可促进血小板聚集主要内容•肝素、低分子肝素的作用机制•低分子肝素的特点•低分子肝素的应用前景低分子肝素的制备方法低分子肝素制备方法速避凝亚硝酸解聚法法安明亚硝酸解聚法+Ultimol提纯依诺肝素苄基化后进行碱解聚Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚普通肝素和低分子肝素的差异作用机理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)肝素的分子量与抗凝活性肝素单糖分子量抗-Xa抗-Ⅱa824001.30无1236002.58无1648001.60无1854000.950.512472001.301.21肝素作用机制REFERENCE低分子肝素的优势UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特性以及生物学方面的差异来自于–LMMH平均分子量小（4500~6000Da）分布范围窄–LMWH与其他物质结合力较低低分子肝素与其它物质结合力低结合靶点生物学效应临床意义凝血酶抗Xa/IIa比率增加未知蛋白抗凝效应预测性更高无需监测抗凝效应巨噬细胞通过肾脏机制清除血浆半寿期较长，皮下注射每日1-2次血小板受PF4影响小，肝素依HIT发生率较低赖性抗体发生率较低成骨细胞破骨细胞活化减低骨质减少发生率较低LMWHs•Venousthromboembolism(VTE)–prophylaxis–treatment•Ischaemicheartdisease–unstableangina–acutemyocardialinfarction(MI)–coronarystenting•Cerebrovasculardisease–ischaemicstroke–embolicstroke•Peripheralvasculardisease•Heparins(antithrombinrequired)–Unfractionated–Low-molecular-weight–Synthetic(fondaparinux)•Direct-actingagents–Parenteral•Hirudin&bivalirudin•Argatroban–Oral•XimelagatranNotincludingoraldelivery,heparinoids(orgaran),oranti-inflammatoryinhibitors(APCdrotrecogin).Currentanticoagulants谢谢