二苯基丙烯酮

-1-引言二苯基丙烯酮，又叫查耳酮，是合成黄酮类化合物的重要中间体，其广泛的存在于自然界中，在许多文献中都有过从天然产物中分离提取查尔酮的报道[1]。它对植物抵抗疾病、寄生虫等起重要作用。其本身也有重要的药理作用。由于其分子结构具有较大的柔性,能与不同的受体结合,因此具有广泛的生物活性[2,3]。由于其显著的生物药理活性及独特的可塑性结构,近年来引起了化学工作者的研究兴趣。如：LaliberteR.报道了查耳酮的抗蛲虫作用[4]；程桂芳，何克勤等在1996年报道了查尔酮的抗过敏性作用[5],表现了多种药理作用。DEVINCENZOR等在2000年发现了类黄酮化合物中的查尔酮,具有化学预防和抗肿瘤活性[6-11]。同时，它还可作为抗生素、抗疟疾的药物成分。因此，查耳酮化合物在医药化学方面有广泛的用途。具有C=C-C=O结构的查耳酮化合物，和两端的苯环形成一个大的π键。当受到光波的照射后，电子在一定方向上发生移动，产生超极化效应；此时的π电子趋于离域，往往表现出较大的非线性光学效应。因而，这一类的化合物在非线性光学材料方面具有广泛的应用前景。同时，查耳酮化合物还可以作为聚合物的支链，在液晶领域也有广泛的用途[12,13]。除此之外查尔酮还是一种重要的有机合成中间体,可用于香料和药物等精细化学品的合成[14]。合成查尔酮的方法很多,经典的合成方法是使用强碱如醇钠或者强酸在无水乙醇中催化苯乙酮和苯甲醛的羟醛缩合,合成路线为:OCH3RCHOH+orOH-ORScheme1该反应体系对设备腐蚀较大,产物不易分离且污染严重，且副反应多,产率较低,产率在10%～70%[15]。近年来也有报道采用金属有机化合物、NaOH和1.2丁基2.3.2甲基六氟磷酸咪唑盐、KF2Al2O3等作为碱性催化剂在溶液中合成查尔酮,但催化剂制备较困难,价格比较昂贵,反应时间较长,且产率不高。随着各种催化剂的不断发现及对反应条件的大量探索,查尔酮的合成方法已趋向于多样化。其代表性的合成方法有：1.溶液合成2007年董秋静等报道[16]：以苯甲醛和苯乙酮衍生物为原料,在氢氧化钠乙醇水溶液中,室温下制备了一系列的查尔酮衍生物。方法简单,操作容易,后处理方便,收率在60%～90%之间,特别适合于羟基查尔酮的合成。合成路线为：COCH3R1R2CHONaOH/CH3CH2OH室温R1R2OScheme22.微波合成自从Gedye等[17]1986年将微波辐射用于有机合成反应以来,微波技术在有机合成中已得到了广泛的应用[18,19]。彭志威：查尔酮及其迈克尔加成产物的合成与光谱学性质研究-2-2007年朱凤霞等[20]报道了用NaOH作催化剂、无水乙醇作溶剂,在微波辐射条件下使乙酰基二茂铁与芳醛发生缩合反应以制备9个二茂铁基查尔酮衍生物。反应时间只需0.5～4min,产率61%～84%之间,操作简便。2006年徐洲[21]等报道了用2-羟基苯乙酮与取代苯甲醛在20%NaOH水溶液中,在四丁基溴化铵(TB2AB)存在下,微波辐射3～7min,合成了13种羟基查尔酮及其衍生物,收率良好,在57%～85%之间。反应路线为：ONO2CHORKF-Al2O3微波ONO2RScheme42007年刘兴利[22]等报道了以硝基苯乙酮和取代苯甲醛为原料,在微波辐射无溶剂条件下,以理想的产率得到9个查尔酮。操作简单、反应速度快、产率高,是一种合成查尔酮的好方法。合成路线为：OCHOR20%NaOH/TBTA微波3-7minOROHOHScheme5微波干法与一般溶剂反应方法比较具有的优势是:(1)不受溶剂活性因素的影响,可有效减少副反应;(2)不受溶剂沸点、挥发性等因素影响,反应可在较宽的温度范围内进行；(3)反应速度增大1337～4114倍,大大地缩短了反应时间；(4)目标物的产率得到较大的提高。微波干法反应的产率在90%～98%之间,而一般溶剂反应的产率在57%～82%之间。因此微波干反应法是合成查尔酮的一种对环境友好、简便、高效、实用的好方法。3.相转移催化剂合成2006年蒋新宇[23]等报道了以聚乙二醇(PEG)为相转移催化剂进行了苯甲醛与苯乙酮的克莱森·施密特缩合反应,在较优化的合成条件下,查耳酮产率可达80%。4.绿色合成2006年段宏昌[24]等报道了以苯甲醛衍生物和苯乙酮为原料,弱碱碳酸钾为催化剂,用十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)作相转移催化剂,以水作溶剂于回流条件下反应6h,产率高达90%。工艺具有反应条件温和、化学选择性强、不用惰性气体保护、产物易分离、合成方法简单等优点。合成路线为：OCHOR催化剂加热回流ORH2OScheme62006年吴浩[25]等报道了以离子液体1,3-二丁基-2-甲基四氟硼酸咪唑盐([dbmim]BF4)为反应溶剂,以水滑石作催化剂的绿色无污染合成查尔酮的新方法。查尔酮产率可以达到98.5%。反应体系易于产物分离,离子液体和水滑石可以循环使用,具有高效、环境友好的特点,可实现绿色无污染合成。合成路线为:-3-OCHO水滑石[dbmim]BF4343KOScheme75.室温下合成2008年党珊[26]等报道了以未保护羟基的取代邻羟基查尔酮(1a～1e)和取代苯甲醛(2f,2j,2l,2p,2t)为原料,在稀NaOH/乙醇溶液中,室温反应,合成了23种2′-羟基查尔酮(3a～3w,其中3d～3w为新化合物),收率48%～90%。合成路线为：OCHONaOH/EtOHOOHR2R1OHR1R2Scheme8此外,2007年杨金会[27]等报道了以2,4,6-三羟基苯乙酮和对羟基苯甲醛为起始原料,经选择性的甲基化,甲氧甲基化,羟醛缩合,还原,脱保护等反应首次完成了2,4-二羟基-4',6'-二甲氧基2二氢查尔酮的全合成,总收率40%。目标产物具有抗氧化性。6.采用酰基化、Fries重排和醇醛缩合反应合成方法2008年石秀梅[28]等报道了利用间苯二酚作为起始原料,通过酰基化、Fries重排、醇醛缩合反应合成中间体3,5-二羟基查尔酮,收率达80%。方法具有反应时间短操作简便、收率较好等优点。合成路线为：OHOH(CH3CO)2OH3PO4OCOCH3OCOCH3NO2AlCl3OHOHCOCH3CHOOHOHOOH-Scheme97.其他合成方法2006年廖头根[29]等报道了以3,5-二羟基苯甲酸为原料,分别经酯化、甲氧甲基保护或甲基化、酰肼化、氧化、醛酮缩合、脱保护基、O-基化或O-异戊烯基化等步骤,以5.6%～46%的总收率合成了8个未见文献报道的查尔酮类化合物。早在1955年就有关于氮杂查尔酮合成的研究[30].C.Marvel，L.E.ColemanandG.RScotc等人在研究氮杂查尔酮的合成中发现:苯乙酮与2-吡啶甲醛按照K.Chadwell在文献中所报道的制备亚节基乙酞苯的方法[31]没有制得氮杂查尔酮1，而分离得到了产物2和3。当溶剂中以乙醇为主时，以麦克尔加成型产物为主;当溶剂中不含乙醇时，只得到了3。NONHCH2CCO2NOHO123综上所述,对查尔酮类化合物合成方法的研究,人们已经开展了较为深入系统的工作。随着越来越多查尔酮化合物的发现,化学工作者的合成工作也越来越重,继续深入研究其构效关系,寻求简便易行的绿色合成方法,开发生理活性好、应用前景好的该类化合物将是今后的研究方向[32]。彭志威：查尔酮及其迈克尔加成产物的合成与光谱学性质研究-4-迈克尔加成反应[33]是指含活泼亚甲基的化合物与α，β-不饱和羰基化合物或α,β-不饱和羰酸酯、α,β-不饱和腈在碱性催化剂作用下的共轭加成反应，它是一类重要的形成C-C键的有机反应。迈克尔加成在有机合成中有着广泛的应用，传统上通常采用强碱作为催化剂，一般需要控制好反应条件，如果碱的用量过大，反应温度较高、反应时间较长，很容易产生供体的自缩合等副产物。迈克尔加成的机理[33]：在有机化学中,碳负离子与α,β-不饱和共轭体系(醛、酮、酯、腈和硝基化合物等)进行的共轭迈克尔加成。通常把能够形成亲核性碳负离子的化合物叫做给予体,而把亲电的α,β-不饱和共轭体系称为接受体。一般用以下通式表示:CCyHRB-(碱)-HBRCCHy(接受体)（给予体）其中,y代表能和C=C共轭的吸电子基团,如-CHO,-COR,-COOR,-CN和-NO2等;HR代表含有活泼氢的化合物,是给予体,包括Lewies质子酸,含α-H的醛、酮或酯以及1,3位置上带有吸电子基团的物质(主要指后者),如：二酮-酮酸酯丙二酸酯氰基乙酸酯硝基乙酸酯CORCORCOORCORCOORCOORCOORNO2COORCN由于-COR,-COOR,-CN和-NO2的强吸电子性,致使活性亚甲基-CH2-中的碳原子上的电子云密度较低,它们在碱的作用下,都容易失去质子而形成比较稳定的碳负离子作为亲核试剂发生化学反应。在迈克尔加成反应中,常用的碱有氢氧化钠(钾)、乙醇钠、叔丁醇钾、氨基钠等强碱和三乙胺、六氢吡啶等弱碱。2003年Shimizu,K.I等尝试采用Lewis酸做催化剂，效果也不是很理想。文献中有关迈克尔加成反应的催化剂报道很多，主要有Al2O3、K2CO3、铑配合物、钌配合物、粘土负载溴化镍等，但是许多反应存在产率低，反应时间长等缺点。近年来，离子液体作为环境友好的溶剂和催化剂体系，其研究开发利用已越来越受到世界各国催化界和石化行业界的密切关注，离子液体与传统溶剂相比，具有一系列特性，如低蒸汽压、宽液态温区、与反应物具有良好的相溶性、操作处理方便、可循环使用、分子具有可设计性、酸碱催化和相转移催化等特性。在许多的有机反应中，特别是在催化反应当中，离子液体催化体系都表现出了很高的活性和选择性。在催化和有机合成领域中，离子液体酸催化一直扮演着极为重要的角色,而且碱性离子的催化应用也开始有了一定的研究。基于上述：本文主要通过尝试在不同温度（如20、40、60、80、100）、不同溶剂（如水、乙醇等）、不同碱（如Na2CO3、K2CO3、三乙胺等）及相转移催化剂（PTC）条件下查尔酮的反应时间与转化率的关系，摸索出一种最佳的系列查尔酮的水相合成反应条件。同时用所得到的查尔酮与丙二酸二乙酯、氰乙酸乙酯、丙二氰在20、40、60、80、100时水相中用不同碱（如Na2CO3、K2CO3、三乙胺等）及相转移催化剂（PTC）进行一系列不同的迈克尔加成，通过对比其反应时间与转化率曲线，得到最优的水相迈克尔加成条件。分离出的各产物通过测定熔点、红外和紫外光谱加以表征；进一步考察取代基的电子效应以及光谱学性质上的规律。-5-第1章查尔酮及氮杂查尔酮的合成1.1实验部分1.1.1实验药品苯乙酮分析纯国药集团化学试剂有限公司吡啶酮分析纯国药集团化学试剂有限公司苯甲醛分析纯国药集团化学试剂有限公司3-硝基苯甲醛分析纯国药集团化学试剂有限公司4-硝基苯甲醛分析纯国药集团化学试剂有限公司4-溴苯甲醛分析纯国药集团化学试剂有限公司3，4-二氯苯甲醛分析纯中科院上海有机所化学研究院3，4-二甲氧基苯甲醛分析纯中科院上海有机所化学研究院碳酸钠分析纯上海大合化学品有限公司碳酸钾分析纯上海大合化学品有限公司氢氧化钠分析纯蚌埠化学试剂厂乙酸乙酯分析纯无锡市亚盛化工有限公司石油醚分析纯无锡市亚盛化工有限公司无水乙醇分析纯无锡市亚盛化工有限公司无水甲醇分析纯蚌埠化学试剂厂彭志威：查尔酮及其迈克尔加成产物的合成与光谱学性质研究-6-1.1.2实验仪器FC-104型电子天平上海精密科学仪器有限公司天平仪器厂SHB-ⅢA型循环水式多用真空泵河南省太康科教器材厂101-1型电热恒温鼓风干燥箱上海跃进医疗器械厂85-1型磁力加热搅拌器上海志威电器有限公司加热套建湖县卢沟电热器厂接触调压器上海长江电气设备集团B型玻璃仪器气流烘干器郑州市上街华科仪器厂SY-1型旋转蒸发仪南京卫康科教器材厂薄层色谱用硅胶GF254青岛海洋化工厂ZF-2型三用紫外仪上海市安亭电子仪器厂数字显微熔点测定仪北京福凯仪器有限公司EQUINOX55型傅立叶变换红外光谱仪德国Bruker公司