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安罗替尼不良反应处理北京协和医院呼吸内科斯晓燕•高血压•手足综合征•甲状腺功能异常-TSH升高•高甘油三酯血症•蛋白尿•咯血•乏力•腹泻不良反应处理高血压01JournaloftheAmericanSocietyofHypertension201812,409-425DOI:(10.1016/j.jash.2018.03.008)高血压CTCAE分级1级高血压前期:收缩压120-139mmHg舒张压80-89mmHg无使用降压药的指征,仅监测血压;2级第一阶段高血压收缩压140-159mmHg舒张压90-99mmHg有症状的收缩压增加大于20mmHg或既往正常范围增加大于140/90mmHg;需要单药治疗同时监测血压;继续安罗替尼治疗3级第二阶段高血压收缩压大于等于160mmHg舒张压大于等于100mmHg需要多种药物治疗；必要时暂停、减量安罗替尼4级危及生命（如恶性高血压，一过性或持久性神经损伤，高血压危象）舒张压大于120mmHg，伴或不伴靶器官损害停用安罗替尼应用硝普钠或硝苯地平等迅速降压,地西泮及苯巴比妥制止抽搐,呋塞米及甘露醇脱水、排钠、降低颅内压。5级死亡•发生率高：安罗替尼组198例（67.4%），≥3级高血压共40例（13.7%）•发生时间早：中位发生时间5(2~8)天。•需要调整剂量的比例低（2例，0.6%）•因高血压终止用药的比例低（1例，0.3%）常见不良反应处理-高血压•预防处理措施：–用药前有高血压的患者（安罗替尼组共有32例高血压患者），控制血压后再用药–用药期间监测血压（研究中每位患者配备了电子血压计）•降压药•血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）：卡托普利，缬沙坦•钙离子拮抗剂：硝苯地平缓释片、氨氯地平、非洛地平•利尿剂：氢氯噻嗪•β-受体阻滞剂：卡维地洛•避免使用维拉帕米、地尔硫卓（细胞色素酶CYP3A4抑制剂）手足综合症02•手足综合症是手掌-足底感觉迟钝或肢端变红，明显不舒服，肿胀，麻刺感，受压或受力区域表现更为明显。•可能的机制–通过外分泌腺（汗腺）局部输送高浓度药物至手掌和足底腺体分布较多的区域–同时抑制VEGFR和PDGFR，影响真皮微血管内皮细胞，进而导致血管改变和细胞凋亡–破坏手足受压部位的血管修复机制CTCAE分级分级定义防治建议1级轻微皮肤改变或皮肤炎（局部红斑、水肿、角化过度、无痛），但不影响日常生活I.继续服用安罗替尼，一般无需剂量调整；症状初现时局部用药治疗2级皮肤改变明显（剥落、水泡、出血、肿胀、角化过度），疼痛，影响日常生活和活动I.继续服用安罗替尼，可适当调整剂量；II.局部用药（润肤霜，尿素霜，激素软膏、抗真菌或抗生素）；III.口服Ｂ族维生素和塞来昔布，可联合抗炎症或抗感染药物3级重度皮肤改变（剥落、水泡、溃疡、出血、水肿、角化过度），疼痛明显，个人自理能力受限I.暂停服用安罗替尼；II.镇痛处理和局部用药治疗；III.联合抗炎症或抗感染用药；IV.如果症状缓解，可降低剂量服用安罗替尼；如持续存在和加重，应终止服用安罗替尼常见不良反应处理-手足综合征•手足综合征共有128例（43.5%）•3级有11例（3.74%），经治疗后10例症状消失或缓解•初次发生中位时间30(24~41)天。•共有7例调整减量，2例终止用药。•预防措施：手足保湿；穿着舒适的鞋子，减轻压力和摩擦，避免跳跃、慢跑；避免接触热水。甲状腺功能03甲状腺功能减低CTCAE分级1无症状，仅临床检查或诊断所见，无需治疗2中度症状；需要治疗3严重症状；需要治疗或住院治疗4危及生命；需要紧急治疗5死亡•TSH升高共有137例（44.6%），≥3度1例（0.34%）。•53例患者接受甲状腺素替代治疗。•1例患者因为甲状腺功能减低停药。•进行基线甲状腺功能检查，甲状腺功能低下的患者在接受本品治疗前应给予相应的标准治疗；•所有患者应在接受本品治疗时密切监测甲状腺功能低下的症状和体征。•症状：乏力、行动和言语缓慢、寒冷不耐受、便秘、体重增加、心动过缓、毛发和皮肤粗糙、面部虚肿、舌增大、声音嘶哑等•检查：低钠血症、高脂血症、贫血•甲状腺素替代治疗•甲状腺功能减低症状•TSH大于10mU/L•T3、T4、FT3、FT4的任一数值低于正常值时•起始剂量25-50ug/日，每4-6周复查甲功，调整甲状腺素剂量。高甘油三酯血症04CTCAE分级mg/dLmmol/L1150-3001.71-3.422300-5003.42-5.7使用贝特类药物3500-10005.7-11.4使用贝特类药物，可考虑暂停安罗替尼，恢复至2级，减量4＞1000＞11.45死亡•安罗替尼组126例（42.7%），≥3级9例（3.06%）。•中位发生时间20(19~38)天。•2例调整剂量，没有因高甘油三酯血症终止用药。•处理措施：•饮食控制；•24例患者接受苯氧芳酸类（贝特类）药物降甘油三酯。蛋白尿05•可能发生机制–影响VEGF对肾小球毛细血管内皮细胞的细胞学保护作用，从而破坏肾小球滤过屏障；–扰乱内皮细胞和足细胞间的相互作用，影响肾小球滤过屏障的功能；–肾病蛋白受到抑制，导致肾病综合征和血栓性肾小球微血管病变。Izzedine,H.,etal.(2010).VEGFsignallinginhibition-inducedproteinuria:Mechanisms,significanceandmanagement.EurJCancer46(2):439-448.CTCAE分级蛋白尿CTCAE分级1蛋白尿1+，24小时尿蛋白小于1.0g继续使用安罗替尼，无需调整剂量2蛋白尿2+，24小时尿蛋白1.0-3.4g尿蛋白≥2g，暂停安罗替尼，恢复至＜2级后减量使用。第3次出现永久停用324小时尿蛋白大于3.5g暂停安罗替尼，恢复至＜2及后减量；第3次出现永久停用。•安罗替尼组85例（28.9%）•3级7例（2.38%），4例症状缓解或消失•剂量调整2例，终止用药2例。•处理措施：•当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。•建议患者定期检查尿常规•对连续2次尿蛋白≥++者，必须进行24小时尿蛋白测定。蛋白尿咯血06•安罗替尼组58例（19.7%），≥3级9例（3.06%）•7例患者因咯血终止用药支气管出血1轻度症状，不需要干预2中度症状，需要干预延迟给药，2周内能恢复至＜2级，减量使用3输血，内窥镜或手术治疗永久性终止用药4危及生命呼吸困难或血流动力学障碍，需要插管或紧急治疗5死亡•排除标准•中央型、空腔的肺鳞癌•伴有咯血（50mL/d）的非小细胞肺癌患者•肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间有可能发生大出血的患者乏力07CTCAE分级1乏力通过休息缓解2乏力不能通过休息缓解；影响工具性日常生活活动3乏力不能通过休息缓解；影响个人日常生活活动•安罗替尼组共150（51.02%）；3级1例（0.34%）•调整剂量1例（3级），终止用药1例（2级）。•鉴别乏力的原因–肿瘤–药物（安罗替尼、其他药物）–情绪、睡眠紊乱、疼痛–贫血、营养、水电解质紊乱–内分泌（甲状腺功能减低）腹泻08CTCAE分级处理1与基线相比，大便次数增加每天4次补充水、电解质2与基线相比，大便次数增加每天4-6次酌情使用洛哌丁胺、蒙脱石散3与基线相比，大便次数增加每天≥7次；大便失禁；影响个人日常生活暂停安罗替尼，腹泻2级或停止后减量使用。4危机生命，需要紧急治疗5死亡•安罗替尼组共有腹泻103例（35.0%），≥3级3例（1.02%）•38例患者使用了止泻药物（蒙脱石散、洛哌丁胺）•2例调整剂量，没有因腹泻终止安罗替尼。•处理措施：•预防：饮食调整，避免进食油腻、辛辣食物、咖啡因。•备用洛哌丁胺（易蒙停），除外感染性腹泻后再使用谢谢