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人类嗅觉器官工作原理OdorantReceptorsAndTheOragnizationOfTheOlfactorySystem2004年诺贝尔生理学或医学奖2004年10月4日，诺贝尔基金会宣布把本年度的诺贝尔生理学或医学奖颁发给美国科学家RichardAxel理查德·阿克塞尔和LindaB.Buck琳达·巴克，以表彰他们在研究人类嗅觉方面的贡献。两位科学家的主要成就在于他们揭示了人类嗅觉系统的奥秘，告诉世界“我们是如何能够辨认和记得１万种左右的气味”的。TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2004RichardAxel1/2oftheprizeUSAHowardHughesMedicalInstitute,ColumbiaUniversity,HammerHealthSciencesCenterNewYork,NY,USAb.1946LindaB.Buck1/2oftheprizeUSAFredHutchinsonCancerResearchCenterSeattle,WA,USAb.1947理查德·阿克塞尔1946年生于美国纽约，1970年取得美国约翰·霍普金斯大学医学博士学位，现就职于美国哥伦比亚大学霍华德·休斯医学研究所，任生物化学、分子生物物理学和病理学教授。琳达·巴克1947年生于美国西雅图，1980年在得克萨斯大学西南医学中心取得免疫学博士学位。巴克现任职于美国西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心，她是美国国家科学院院士，并且是历史上第七位获得诺贝尔医学奖的女性。气味——也就是嗅觉，与视觉、听觉、味觉、触觉一起，构成了我们的5种主要的感知外部世界的方式。嗅觉往往让人留下深刻的印象：独特的花香会唤起一个人久远的美好回忆，但一种难闻的气味也会让人对某种食物避之唯恐不及。嗅觉不仅让人的感受更加细致入微，而且对很多动物感知周围环境、以至于更好地生存也起着重要作用。那么嗅觉是怎样产生的呢?人类对气味问题的思索至少可以追溯到公元前4世纪的古希腊时代。当时著名的学者亚里士多德认为，气味是有气味的物质发出的辐射。而另一位希腊学者伊壁鸠鲁，则在德谟克利特原子论的基础上来解释嗅觉。他认为是不同形状的原子让鼻子感觉到不同的味道。他曾经天真地设想，引起甜味嗅觉的是光滑、圆圆的原子，而酸味则是由尖的原子产生的。后来的研究表明，不同的气味确实是由不同结构的物质引起的，但是并不是什么圆的或者尖的“原子”。后来,苏格兰的科学家蒙克里夫于1949年提出了一种气体立体化学理论,认为气体分子的形状如同我们常见的物体那样,多种多样,千姿百态,有球形、船形、椅形等。气体立体化学理论认为，在人和动物的鼻子总有感觉灵敏的鼻窦，在鼻窦的细胞中有专门接受外界气体分子的受体，它也是一种分子。当外界气体分子和鼻窦受体分子像模具和模型一样相互吻合并发生生理反应时，产生的信号便刺激大脑，就可以使人闻到气味。如果外界气味分子和鼻窦受体分子不吻合、不反应，人就闻不到气味。再后来，美国的阿尔莫对此理论提出了一个较为完整的嗅觉化学机制，但两者大同小异，观点基本相同。不过，这种理论也遇到了一些新的挑战。例如，有的物质化学结构虽不同，却有相同气味；也有一种物质同时具有两种气味……这些问题用上述理论都难以解释，因此上述理论也不是很完善。但人们对嗅觉的认识却已在步步深入。对于嗅觉产生机理这一难解的迷题,终于由2004年度诺贝尔生理学或医学奖获奖者、美国科学家理查德·阿克塞尔和琳达·巴克，通过他们自己开拓性的工作找到了解开这一谜底的钥匙。两位科学家于1991年发表了有关这一课题的基础论文，介绍了气味受体基因大家族。后来，两人又各自独立工作，更加深入地阐明了整个嗅觉系统的工作原理。嗅觉受体的激发过程嗅觉受体属于G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptors,GPCR),是一种细胞表面受体.每个嗅觉受体都是一条跨膜7次的多肽链。多肽链创建了一种粘合球囊，气味物质可以粘附在上面。一旦嗅觉受体与特定的气味分子结合，它们的构型就会发生变化，进而引起另一种蛋白质——G蛋白质（Gprotein)——也发生变化。G蛋白又转而刺激环磷酸腺苷(cyclicAMP,cAMP)的形成。cAMP是一种信使分子，可激活离子通道(ionchannels)，让其开通，然后使细胞被激活。最终的结果是引发一次神经冲动——一个脉冲电信号被送到了嗅球（olfactorybulb)。Axel和Buck的答案阿克塞尔、巴克和他的同事们开始研究嗅觉神经细胞的蛋白质受体，但是他们并没有直接研究蛋白质，而是转而研究基因。基因是组成我们身体的蛋白质的“图纸”。通常一个基因负责制造一种蛋白质。既然在嗅觉神经细胞的细胞膜上有蛋白质，那么就一定有对应的基因。通过基因克隆的方法。阿克塞尔找到了一群负责制造蛋白质受体的基因。这一群基因只在嗅觉神经细胞中表达。不同寻常的假设巴克首先取得了一个“非常巧妙的”新突破。她做的三个假设极大缩小了研究范围。她首先依据实验室的研究成果，假设受体在形态上和功能上的一些特性，这就能缩小研究范围。其次，她假设气味受体是一个相互关联的蛋白质家族中的成员，这样就可以从大型蛋白质族群入手研究。另外，她主张锁定只对嗅觉细胞中出现的基因进行研究。1000个嗅觉基因的发现阿克塞尔称，巴克的大胆假设为他们的研究至少节省了好几年的时间，这使得研究小组就能集中对一些可能专门为受体蛋白质而编码的基因进行研究，从而取得较大进展，终于发现了一个庞大的基因家族。让阿克塞尔出乎意料的是，这一群基因的数量竟然有这么多：大约有1千个负责嗅觉的基因。也就是说，有大约一千种蛋白质受体。这是人类数量最大的一族基因，大约占人类基因总数的1%。这也就是他和琳达·巴克在1991年的《细胞》杂志上发表的论文。1000个基因引发的问题一千个基因带来了另一个问题：那么多蛋白质是怎么排列的？如果每一个嗅觉神经细胞都拥有这么多蛋白质受体，那么也许无论什么气味分子都会引发神经冲动。这样一来，大脑就很难区分不同的气味。另一种可能性是，一个嗅觉神经细胞只有1种蛋白质受体。这样，一种气味分子只能让某些——而不是全体——嗅觉神经细胞向大脑发出信号。嗅觉系统的高度专业化阿克塞尔和巴克分别独立地证明了每个单独的嗅觉受体细胞只表达一种并且只有一种气味受体基因。因此，气味受体有多少，就有多少类型的嗅觉受体细胞。我们能闻到上万种气味，但是对应的蛋白质受体只有不到400种。如果一种蛋白质受体只负责一种气味，那么我们的全部基因都负责制造蛋白质受体，也不够用。组合的奥妙奥妙在于，一种蛋白质受体能够特异地和多种气味分子结合，同时一种气味分子也可能特异和多个蛋白质受体结合。而大多数气味是由多种气味分子构成的，这就导致了一种结合密码以形成一种“气味类型”(odoranttype)。这样，400种蛋白质组合出上万种气味模式(odorantpattern)，并非不可能。由此就构成了我们识别气味能力的基础并且形成了约对1万种不同气味的记忆。嗅觉系统中的深化研究阿克塞尔和巴克通过确定大脑中第一个中转站组织，深化了他们的研究。嗅觉受体细胞把它的神经突触(nerveprocesses)送到嗅球，在嗅球中约有2000个精确限定的微小区域(microdomains)，即球囊(glomerulus)。他们独立地证明了携带有同一类型受体的受体细胞把其突触聚集到同一种球囊中。这种来自具有同一受体细胞的信息聚集到同一球囊的现象证明了球囊也具有显著的特异性。气味的最终破译在球囊中我们不仅能发现来自嗅觉受体细胞的神经突触，而且发现它们与下一个水平的神经细胞──僧帽状细胞(mitralcell)──联系在一起。每个僧帽状细胞只由一个球囊激活，因此，信息流的特异性(即某种特殊的气味)得以维持。最后,通过长长的神经突触，僧帽状细胞把信息传递到大脑的几个部位。巴克证明，这些神经信号(nervesignals)(信息)到达大脑皮质(braincortex)的精确的微小区域。因此，来自几种类型的气味受体的信息在大脑皮质整合为一种气味类型特征并记录在案。最终气味得到破译，并使得我们产生了气味识别的有意识的体验。嗅觉的体验嗅觉系统原理的应用阿克塞尔和巴克所发现的嗅觉系统的一般性原理似乎也可以应用到其他感觉系统。比如另外一种用于传递信息的“气味”——信息素(pheromones)。昆虫常常使用这类物质。在哺乳动物中也有类似的现象，但是即便哺乳动物也使用类似的信息素，它们也不是由嗅觉上皮负责感知的。在鼻腔中有一个叫做犁鼻器(vomeronasalorgan)的组织负责感知信息素。信息素的探究然而，阿克塞尔等科学家发现，人类犁鼻器上感知信息素的蛋白质受体和用于感知气味的蛋白质受体有较大的差别。这说明嗅觉上皮和犁鼻器在很早以前就可能已经分别进化了。一些研究表明，在啮齿类动物中存在“一见钟情”的信息素。但是我们还不知道，人类是否也有类似作用的信息素。嗅觉研究在商业上的应用哥伦比亚大学校长布林格说，他们的研究“解决了我们大脑是如何把感觉转化为知识的，能够提高人们的生活质量”。如今，两位科学家所做基础研究的理论或是科研成果如今已经运用到了实际生活中，或是对其他科学研究起到了帮助作用。老鼠被训练搜寻地震后被埋在废墟下的人们。老鼠嗅觉灵敏，利用嗅觉原理经过数月训练记住人类的气味后，科学家在它脑内植入电极，并与电子发报机相连。当它们被派往废墟现场，嗅到“目标”的气味之后，脑电波波动图形显示“啊哈……找到了”。此时，技术人员可通过设备确定小老鼠的位置，同时也就能知道被困人员的下落。另外，日本研究人员正研究一种气味枪，可以用在商场等地。当顾客从面包房前走过时，摄像头会指挥气味枪喷出面包香味，以此来吸引顾客。美国洛克菲勒大学的研究人员发现，蚊子的嗅觉依赖于Or83b号基因，如果采用化学方法使该基因功能失效，蚊虫就难以找到猎物———人了。嗅觉研究对于我们的启发对于嗅觉的研究为我们提供了一个了解自身的方式。特别是在人类基因组计划初步完成之后，科学家可以开始考虑，进化是如何塑造了我们的嗅觉。例如，为什么我们有大致相同的嗅觉好恶？有些嗅觉基因的突变是否在进化史上改变了我们的饮食习惯？面临的共同问题当然，还有一个理查德•阿克塞尔和琳达•巴克，以及今天所有的生物学家都尚不能提供准确答案的大问题：当嗅觉的信号传递到大脑之后，大脑究竟如何处理它们。不仅仅是嗅觉，这实际上是在问，大脑的具体工作机制是什么？