最新白血病治疗新药Venetoclax

最新白血病治疗新药Venetoclax西安万隆制药股份有限公司王震2016-12-20目录1、关于Venetoclax2、产品基本信息3、原研制剂处方信息4、临床药理学5、适应证和用途6、剂量和给药方法7、美国上市信息8、中国药品注册信息9、欧盟上市信息10、全球药品临床实验数据库11、FDA溶出度方法库12、临床诊疗指南数据库13、美国药品说明书14、临床结果15、不良反应16、未来的方向17、合成路线18、专利申请信息1、关于VenetoclaxVenetoclax能溶解癌细胞是蛋白质BCL-2的抑制剂，是最新白血病药物。该抗癌药由墨尔本市医学研究机构WalterandElizaHall研发，是新一代标靶药物，会攻击引发癌病的生物因子，BCL-2蛋白质可以有效延长癌细胞的存活期，也就是说，如果要有效地对抗使患者生还希望较低的癌症细胞，就必须在最短的时间内抑制BCL-2的生长。例如细胞结构变异。带队研发Venetoclax的专家黄大伟(DavidHuang)教授。今年黄与他团队荣获了琼森尤里卡医学研究创新奖。2、产品基本信息英文名Venetoclax商品名VENCLEXTA™别名4-[4-[[2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl]-1-piperazinyl]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)-benzamide中文名维特克拉分子结构分子式C45H50ClN7O7S分子量868.44CAS登录号1257044-40-8中间体维特克拉主要中间体有四氢吡喃-4-甲胺，4-氟-3-硝基苯磺酰胺，6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶，1-BOC-哌嗪，4,4,-二甲基-2-氧代环己烷-1-甲酸甲酯上市时间2016年4月，艾伯维公司AbbVieInc.最近宣布,公司开发的治疗白血病新药venetoclax(ABT-199)获得了FDA批准上市。制剂信息片：10mg，50mg，100mg(3)3、原研制剂处方信息为口服给药VENCLEXTA片被供应为淡黄或米色片含10，50，或100mgVenetoclax作为活性成分。每片还含以下无活性成分：共聚维酮，胶体二氧化硅，聚山梨醇80，硬脂酰富马酸钠和磷酸氢钙。此外，10mg和100mg包衣片包括以下：氧化铁黄，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。50mg包衣片也包括以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷有“V”和另一侧相应于片强度的“10”，“50”或“100”。4、临床药理学作用机制Venetoclax是BCL-2，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BCL-2的过表达，它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活，在非临床研究中，venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。药效动力学心脏电生理学在一项开放，单臂研究在176例有以前治疗过血液学恶性病患者评价VENCLEXTA的多次剂量至1200mg每天1次对QTc间期的影响。VENCLEXTA对QTc间期(即，20ms)无大影响和venetoclax暴露和在QTc间期变化间没有相互关系。4、临床药理学药代动力学吸收在进食条件下多次口服后，在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800mgVenetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400mg剂量venetoclax均数(±标准差)稳态Cmax为2.1±1.1μg/mL和AUC0-24为32.8±16.9μg•h/mL。食物影响与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。分布Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30μM(0.87-26μg/mL)在血浆中非结合分量0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群估算值范围为256-321L。消除Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时间变化。代谢体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中主要代谢物对BCL-2有抑制剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。排泄放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200mg剂量至健康受试者后，在9天内在粪中回收99.9%的剂量和0.1%的剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。5、适应证和用途VENCLEXTAis适用为有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)通过一种FDA批准测试检测到有17p缺失患者的治疗，患者曽接受至少一种以前治疗。这个适应证是在加速批准下根据总体反应率被批准。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中确证和临床获益的描述。6、剂量和给药方法⑴用VENCLEXTA在20mg每天1次共7天初始治疗，接着通过一个每周启动给药时间表至推荐的每天剂量400mg。⑵VENCLEXTA片应被与一个餐和水口服每天1次。不要不要咀嚼，压碎或破坏片。⑶进行对肿瘤溶解综合证预防。剂量和给药方法剂量和给药方法剂量和给药方法7、美国上市信息8、中国药品注册信息9、欧盟上市信息10、全球药品临床实验数据库试验题目申办者招募状态试验分期登记时间疾病领域IbrutinibPlusVenetoclaxinPatientsWithTreatment-naiveChronicLymphocyticLeukemia/SmallLymphocyticLymphomaPharmacyclicsRecruitingPhase22016/9/20Leukemia,ChronicLymphocytic;Lymphoma,SmallLymphocyticStudyofVenetoclaxinCombinationWithCarfilzomibandDexamethasoneinSubjectsWithRelapsedorRefractoryMultipleMyeloma(MM)AbbVieNotyetrecruitingPhase22016/9/1RelapsedorRefractoryMultipleMyelomaIbrutinibandVenetoclaxinRelapsedandRefractoryFollicularLymphomaGeorgetownUniversityRecruitingPhase1/Phase22016-11-02RefractoryFollicularLymphoma;RelapsedFollicularLymphomaAStudyofVenetoclaxandABBV-838CombinationTherapyWithDexamethasoneinParticipantsWithMultipleMyelomaWhoseCancerHasComeBackorHadNoResponsetoRecentCancerTreatmentAbbVieNotyetrecruitingPhase12016-10-28MultipleMyeloma全球药品临床实验数据库试验题目申办者招募状态试验分期登记时间疾病领域StandardChemoimmunotherapy(FCR/BR)VersusRituximab+Venetoclax(RVe)VersusObinutuzumab(GA101)+Venetoclax(GVe)VersusObinutuzumab+Ibrutinib+Venetoclax(GIVe)inFitPatientsWithPreviouslyUntreatedChronicLymphocyticLeukemia(CLL)WithouGermanCLLStudyGroupRecruitingPhase32016-10-27ChronicLymphocyticLeukemiaAStudyEvaluatingVenetoclaxinCombinationWithAzacitidineComparedWithAzacitidineAloneinParticipantsWithPreviouslyUntreatedHigher-RiskMyelodysplasticSyndromes(MDS)AbbVieNotyetrecruitingPhase22016-10-18Treatment-NaïveHigher-RiskMyelodysplasticSyndromes(MDS)Untreatedpatientswithbloodcancer(chroniclymphocyticleukemia)arerandomizedintofourtreatmentarms.Onetreatmentarmisstandard-of-care.Theothertreatmentarmsareexperimental,combininginhibitorswithmonoclonalantibodies.UniversityofCologneAuthorisedHumanpharmacology(PhaseI):noTherapeuticexploratory(PhaseII):noTherapeuticconfirmatory-2016-10-18fitpatientswithpreviouslyuntreatedCLLwithoutdel(17p)orTP53mutationbrMedDRAversion:19.0Level:LLTClassificationcode10008976Term:ChroniclymphocyticleukemiaSystemOrganClass:100000004864;Therapeuticarea:Diseases[C]-全球药品临床实验数据库试验题目申办者招募状态试验分期登记时间疾病领域ObinutuzumabinCombinationWithVenetoclaxinPreviouslyUntreatedFollicularLymphomaPatientsSwissGroupforClinicalCancerResearchNotyetrecruitingPhase12016-08-19FollicularLymphomaAStudytoEvaluatetheEfficacyofVenetoclaxinRelapsed/RefractoryParticipantsWithChronicLymphocyticLeukemia(CLL)IncludingThoseWith17pDeletionorTP53MutationorThoseWhoHaveReceivedaPriorB-cellReceptorInhibitor.AbbVieRecruitingPhase32016-04-26ChronicLymphocyticLeukemia;ChronicLymphocyticLeukemiaAphaseIbclinicalevaluationofVenetoclaxincombinationwithchemotherapyinolderpatientswithAcuteMyeloidLeukemiaAlfre