3药物代谢动力学

实用药学服务第一章总论第三节药物代谢动力学药理学问题回顾1.量效曲线？2.构效关系？3.对因治疗与对症治疗的辩证关系？4.药物作用与药物效应的区别？5.内在活性？药物跨膜转运1药物体内过程2血药浓度变化的时间过程3常用药动学参数及意义4多次给药血药浓度变化和给药方案5一、药物的跨膜转运1.被动转运(Passivetransport)，pKa2.主动转运(Activetransport)3.摄粒作用（胞饮）与排粒作用(Endocytosis&Exocytosis)——跨膜转运机制存在于药物的吸收、分布、排泄等整个体内过程。被动转运(Passivetransport)1.被动扩散(Passivediffusion)顺浓度梯度：膜两侧浓度相等时转运停止不耗能、无竞争性分子小，脂溶性强，极性小的药物容易跨膜pKa——弱酸性或弱碱性药物有50％解离时溶液的pH值。弱酸性药物在pH较低的环境中，非解离型多，容易跨膜，因而容易被吸收，易自酸侧转运至碱侧；不需要载体无饱和性无竞争性简单扩散顺浓度差转运不消耗能量需要载体饱和性竞争性易化扩散顺浓度差转运不消耗能量主动转运(Activetransport)需载体、耗能、不受膜两侧药物浓度的影响，但具有饱和性，能被竞争性抑制（如青霉素与丙磺舒）。少数与正常代谢物相似的药物（如5-FU）的吸收，一些弱酸性药物的排泄（如PG），通过主动转运机制。需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆浓度差转运二、药物的体内过程一、药物的吸收A二、药物的分布D三、药物的代谢M(生物转化)四、药物的排泄E（一）、药物的吸收Absorption——药物从给药部位进入血液循环（体循环）的过程大多数药物通过被动转运吸收。胃、肠吸收的特点及影响因素？消化道给药首关消除(第一关卡效应,firstpasselimination):某些通过肠系膜和肝脏时经受酶的代谢灭活,使进入体循环的有效药量减少。舌下或直肠给药,可使药物直接进入体循环,无首过消除影响,因此起效快，用药量减少,不良反应也减轻。首关消除消化道（舌下或直肠）注射给药呼吸道给药经皮和黏膜给药不同给药途径起效速度排序：静脉注射吸入给药肌内注射皮下注射直肠或舌下给药口服液体药剂口服固体药剂皮肤给药口服为最常用给药途径，主要吸收部位在肠道，有“首关消除”（二）、药物的分布Distribution血浆蛋白结合(plasmaproteinbinding)与血浆蛋白结合的药物性质和特点先阅读P15页暂失药理活性；不能被动转运(不易穿透血管壁，不易透过血脑屏障，也不易被肾小球滤过)；有饱和性，结合是竞争性的；可以再解离(是一种储存形式)药物与血浆蛋白结合的临床意义血浆蛋白结合率(BP)高的药物联合应用时可能互相竞争结合蛋白（主要是白蛋白）,容易发生毒性反应(因游离型药物浓度增高)；同理,血浆蛋白减少的病人(如老年人，慢性肾炎，肝硬化等),若按常规剂量给药也容易发生中毒。体液的pH影响药物的分布方向。器官血流量药物的储存库；会影响再分布组织的亲和力药物对某些组织的特殊亲和力特殊屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)？胎盘屏障(placentabarrier)？（三）、药物的生物转化（代谢，消除方式Ⅰ）代谢与排泄共称消除吸收代谢(Metabolism)排泄第一相反应第二相反应氧化、还原、水解与葡萄醛酸等药物结合转为活性结合药物保持活性结合灭活失活结合药物药物脂溶性水溶性(Lipophilic)(Hydrophilic)代谢产物药物生物转化生物转化分为两步（或两相）:第一步骤：是氧化、还原或水解过程；此步产物多数活性消失或减弱,只有少数仍具有活性,甚至产生毒性,也有少数药本身无活性,须通过转化成为活性形式；第二步骤：是结合过程,产物的药理活性全部消失或减弱,极性增大,易被排除出体外。药酶微粒体酶系——细胞色素P-450酶系统(cytochromeP450，CYP是促进药物生物转化的主要酶系统。特异性低,能代谢许多脂溶性较高的药物，具有多态性，所以个体差异大。非微粒体酶系：单胺氧化酶、黄嘌呤氧化酶、醇和醛脱氢酶、胆碱酯酶、乙酰转移酶、磺基转移酶、GST酶肝药酶的诱导与抑制肝药酶活性能被苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等药物促进，使药效减弱或产生耐受——酶的诱导作用也能被氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼等药物抑制活性，使药效增强或发生中毒——酶的抑制作用（四）、药物的排泄（消除方式Ⅱ）Excretion肾排泄：1.肾小球过滤：主要排泄方式（原形药物）2.肾小管重吸收。3.肾小管分泌：主动转运（弱酸类通道，弱碱类通道)，有饱和性,可被竞争抑制。胆汁排泄肝肠循环(Hepato-enteralcirculation)乳汁排泄其它：肺、唾液、汗液、泪液等排泄途径有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制（丙磺舒+青霉素）肝肠循环药物在肝内与葡萄糖醛酸等结合后经胆道排入小肠，再被肠道细菌水解经门脉重吸收入血液循环实用药学服务血药浓度变化的时间过程（一）药时曲线及其意义仔细研究图1-7三个期：潜伏、持续、残留期两个新概念：药峰时间、药峰浓度血药浓度－时间曲线下面积（AreaUndertheCurve，AUC），表示一段时间内吸收到血中的相对累积量。（二）房室模型衡量药物在体内的转运分布特征，是一个抽象的数学概念。按药物在体内的转运速率的不同，可分为一室模型、二室模型或多室模型。大多数药物在体内的转运和分布特征比较符合二室模型。中央室指血流丰富、药物分布很快与血液达到平衡的组织器官：心、肝、肾、肺、脑等；周边室指血流量较少、药物穿透速率慢的组织器官，如脂肪、骨骼、静止时的肌肉组织等。（三）药物消除动力学过程消除（Elimination）动力学过程：是血药浓度不断衰减的动态变化过程。一级动力学消除first-orderkinetics零级动力学消除zero-orderkinetics①进入体内的药量未超过机体最大消除能力;药物按一定的比例(恒比)消除；Ｃ愈高，消除速度愈快；②Ｃ－ｔ为曲线，lnＣ－ｔ为直线。③C的指数是1，所以是一级消除；多数药物是按照恒比消除的。一级动力学消除的特点零级动力学消除的特点①进入体内的药量超过机体的最大消除能力,机体按最大速度(Vmax)消除药物(恒速)；②C的指数是0，所以是零级消除。③当Ｃ降至机体最大消除能力以下时，转为一级动力学消除常用药动学参数及其意义生物利用度（theFractionofBioavailability,F）不同剂型的药物能吸收并通过首关消除后进入体循环的有效药物的相对份量及速度。F＝AUCpo/AUCiv表观分布容积（apparentVolumeofDistribution,Vd）药物吸收达到平衡时或稳态时,体内药量(D)与血药浓度的比值。Vd(L)=D(mg)/Ｃp(mg/L)用途：反映药物在体内的分布Vd大？Vd小？它的大小受药物与血浆蛋白或组织蛋白的亲和力的影响Vd越大，说明药物与组织蛋白的亲和力越高Vd越小，说明药物与血浆蛋白的亲和力越高(三)半衰期1.消除半衰期（t1/2，eliminationhalf-life）t1/2＝0.693/k血药浓度下降一半的时间。2.半衰期的临床意义：*P21（四）清除率血浆清除率（plasmaClearance,CL）CL＝K.Vd每单位时间内从体内清除的药物表观分布溶积数，即每分钟能有多少体积血中的某药物被清除干净。五、多次给药的血药浓度变化和给药方案（一）等量分次给药稳态血药浓度（steadystateplasmaconcentration,Css，坪浓度）概念。（二）负荷量-维持量方案（三）间歇给药（四）给药方案的个体化每间隔一个半衰期给药一次，达到坪浓度要几个半衰期？如何算得？等量分次给药实用药学服务最佳给药方案:每隔一个t1/2给予半个有效量，首剂加倍思考问题药时曲线中三个期的形成，分别与什么有关？