goog-系统性淀粉样变性

原发性系统性淀粉样变性讲课内容•淀粉样变性概述•原发性系统性淀粉样变性的流行病学•原发性系统性淀粉样变性的发病机理•原发性系统性淀粉样变性的临床表现•原发性系统性淀粉样变性的诊断•原发性系统性淀粉样变性的治疗冀医二院血液内科概述•淀粉样变性是指一组均匀无结构呈特殊染色反应的淀粉样蛋白质(amyloid)沉积于组织或器官，导致相应组织器官发生不同程度的形态改变和功能障碍的疾患。•这些沉积物并非淀粉，而是在组成和生化性质上完全不同的一组蛋白质，故本病是蛋白质生化代谢障碍性疾病。冀医二院血液内科淀粉样变性分类•淀粉样变性的临床类型有多种，分类方法不尽一致。•简单地可以根据其病因分为原发性和继发性，而各自又按发生部位和范围的差异分为限局性和系统性。淀粉样变性分类根据淀粉样纤维蛋白质的不同，可分为以下几种冀医二院血液内科蛋白前体成分简写临床疾病或综合症免疫球蛋白轻链AL原发性系统性淀粉样变性（PSA）骨髓瘤、巨球蛋白血症血清淀粉样A蛋白AA继发于慢性炎症、肾细胞癌、家族性地中海热转甲状腺素(transthyretin)ATTR野生型TTR与老年系统性淀粉样变相关；突变型TTR与家族性淀粉样变相关β2－微球蛋白Aβ2-MG透析相关性淀粉样变纤维蛋白原AAFib遗传性肾淀粉样变载脂蛋白AAApo心肌病、神经病变原发性系统性淀粉样变性primarysystemicamyloidosis，PSA冀医二院血液内科PSA的流行病学•美国PSA年发病率为5.1～12.8/100万；英国PSA每年新发病例数约600例，因PSA死亡的病例占所有死亡病例的1/1500。•本病男女发病率相似，老年患者多见：-Mayo中心报道474例患者，60％的患者确诊时年龄50～70岁，10％的患者小于50岁。-英国国立淀粉样变研究中心报道800例PSA患者，66％的患者年龄50～70岁，17％的患者年龄小于50岁，仅4％小于40岁。•国内尚无有关PSA发病情况的统计学资料。冀医二院血液内科PSA的病因和发病机理•PSA是蛋白质生化代谢障碍性疾病。•体内产生的过量的单克隆免疫球蛋白轻链经过吞噬细胞溶酶体不完全消化后，与黏多糖结合，以不溶性淀粉样蛋白沉积于细胞外而引发本病。•免疫球蛋白轻链的分子量在8～30KD之间，来源于轻链的N末端区域，包含部分或全部的可变区。冀医二院血液内科•PSA可能与MM或其它B淋巴细胞肿瘤有关。—在PSA患者也有常见于MM和MGUS的细传异常，如14q异位和13q缺失。—10～15％的MM患者在疾病进程中发生淀粉样轻链蛋白（AL）沉积。•但原发性系统性淀粉样变性进展为MM者罕见。冀医二院血液内科病因和发病机理临床表现冀医二院血液内科1.肾淀粉样变2.心脏淀粉样变4.胃肠道和肝脾受累3.周围神经病变和自主神经系统病变5.凝血功能障碍6.其他如巨舌等临床表现•早期有乏力、体重下降等非特异性表现。•多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭为突出表现。•确诊时最常见的临床表现有–肾病综合症，伴或不伴肾功能不全;–充血性心肌病;–周围神经病变和肝肿大。冀医二院血液内科1.肾淀粉样变•约1/3的患者在确诊时有肾脏淀粉样变：-多累及肾小球而出现大量蛋白尿，常表现为肾病综合症，-可有轻度肾功能损害，但很少出现严重肾功能衰竭。•踝关节肿胀甚至全身浮肿、多浆膜腔积液。乏力、精神疲惫。冀医二院血液内科2.心脏淀粉样变•约20％PSA患者在确诊时有心脏淀粉样变：–部分患者出现心房颤动，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。–PSA患者对洋地黄敏感可致骤死。–心电图显示肢体导联低电压，常先于充血性心力衰竭出现。–由于多为限制性心肌病，所以在X线上心影多不增大。冀医二院血液内科3.周围神经病变和自主神经系统病变•约20％PSA患者有周围神经病变：-感觉神经受累常见，较少累及运动神经。-最常见的有疼痛、麻木感和肌无力等。-下肢周围神经受累为主，-病变多为对称性。-腕管综合征常见，可早于其他症状发生。冀医二院血液内科3.周围神经病变和自主神经系统病变•自主神经受累时可出现体位性低血压、无汗、胃肠道功能紊乱、膀胱排空能力减弱、阳痿等。•任何原因损伤自主神经时都可出现上述临床表现，应仔细寻找病因，避免漏诊或误诊。冀医二院血液内科4.消化系统病变•消化系统受累时可出现饱胀感、吸收不良、腹泻、恶心、呕吐和体重减轻；•偶有消化道穿孔和直肠出血；•由于淀粉样变性或充血，肝脾常肿大。冀医二院血液内科•约1/3的PSA患者有出血倾向：-常表现为皮肤紫癜；-眶周紫癜是特征性表现。-个别患者可发生致命性大出血，特别是肝肾穿刺活检后。5.凝血功能障碍冀医二院血液内科•10％的患者有特征性的巨舌，影响进食和吞咽，甚至出现睡眠呼吸暂停综合症。•累及声带可出现声嘶；•累及肾上腺和甲状腺可出现功能减退；•尚未见大脑受累的报道。6.PSA的其他临床表现冀医二院血液内科•累及皮肤可出现皮肤增厚、苔藓样变；•累及关节可出现血清阴性关节病6.PSA的其他临床表现实验室检查•血常规：-血红蛋白多正常，-继发于MM或伴出血和/或慢性肾功能不者可出现贫血。•尿常规-约90％的病人可出现蛋白尿，-24小时尿蛋白定量多超过0.5g/l。冀医二院血液内科实验室检查•生化检查-血清尿素氮、肌酐水平升高；-肝脏淀粉样变严重时ALP升高，多超过正常值的1.5倍；•凝血功能异常常见，主要为凝血酶时间延长。冀医二院血液内科实验室检查•血、尿蛋白电泳约50%的患者可发现M蛋白：-约30％的病人M蛋白浓度小于10g/l，-约70％的病人M蛋白浓度小于20g/l，-不足10％的病人M蛋白浓度超过30g/l；•如果敏感性较低的血清蛋白电泳不能检测出M蛋白峰，对疑有PSA的患者需行免疫固定电泳检测，以免漏诊，约80％病人免疫固定电泳阳性。冀医二院血液内科实验室检查•血清轻链蛋白检测约98％的PSA病人可检测到血清克隆性游离轻链。•组织活检特异性组织病理是确诊的唯一金指标-腹部皮下脂肪、唾液腺、直肠粘膜活检的阳性率高达80％。-若确定有淀粉样物质沉积，应采用免疫荧光或免疫组化等检查进一步确定淀粉样物质是否为AL。冀医二院血液内科实验室检查•骨髓象正常或浆细胞轻度增多。•血清淀粉样P成份（SerumamyloidPcomponent，SAP）闪烁显像：-用放射性核素标记的SAP可检测淀粉样物质的分布情况，有助于评估病情和预后；-心肌淀粉样变难以被SAP闪烁显像发现。-SAP闪烁显像可作为组织活检的互补检测手段，对难以进行组织活检的部位，若SAP闪烁显像阳性，也有助于诊断。冀医二院血液内科PSA诊断步骤冀医二院血液内科1.首先确诊是否存在淀粉样变2.确定淀粉样变为AL型3.确定器官受累的范围1231.确定是否存在淀粉样变性•主要依赖组织病理学检查：•淀粉样蛋白质刚果红染色阳性；-普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜伊红着色；-偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射；冀医二院血液内科•主要依赖组织病理学检查：电镜下可见到特征性淀粉样纤维，直径约8～12nm，杂乱无序排列。1.确定是否存在淀粉样变性2.确定淀粉样变是否为AL型•应用抗κ、抗λ轻链抗体检测轻链的沉积。注意：由于组织中有正常免疫球蛋白，抗体针对的轻链表位也有可能丢失，部分患者可能出现假阳性或假阴性结果。•如果血清中检测到完整的免疫球蛋白分子，而血或尿中未发现游离轻链，应谨慎诊断，因为家族性、继发性和老年性系统性淀粉样变等均可有伴发的单克隆球蛋白。•血或尿中发现单克隆轻链有助于诊断PSA，但不能作为充分的证据。冀医二院血液内科3.确定器官受累的范围若某一脏器发现淀粉样变，应寻找其它器官受累的证据。•局限性原发性淀粉样变性由原位的轻链生成增多导致，通常膀胱、输尿管、尿道的淀粉样变是局限性的，结膜、支气管、喉、心房、胸膜、关节软骨的淀粉样变也可能是局限性的。•诊断系统性淀粉样变应有2个或以上脏器受累的证据，但多器官的活检由于具有创伤性，不被推荐。冀医二院血液内科器官受累的诊断标准冀医二院血液内科肾脏24h尿蛋白0.5g，且主要为白蛋白心脏超声：平均室壁厚度12mm，排除其他病因肝脏总长度15cm（无心衰）或ALP1.5倍正常高限神经系统周围神经病变：对称性下肢感觉、运动神经病变自主神经病变：胃排空紊乱，假性梗阻，排泄失调（排除直接由胃肠道淀粉样变所导致）胃肠道有症状并经直接活检证实肺有症状并经直接活检证实影像学检查显示典型的弥漫性肺间质病变软组织巨舌；关节病；跛行（由血管淀粉样变引起）；由活检证实的肌病或假性肥大；腕管综合征鉴别诊断（一）与引起AL淀粉样变的其他浆细胞疾病鉴别1.MM：10～15％的MM患者在疾病进程中并发AL淀粉样物质沉积，因此诊断PSA首先要排除MM。-MM骨髓中有大量骨髓瘤细胞的浸润，-MM常有骨质破坏的表现，-MMP常有高钙血症和高黏滞综合征的表现2.原发性巨球蛋白血症：部分巨球蛋白血症患者可发生淀粉样变性，累及舌、心肌、胃肠道、肝脾、神经系统及皮肤。但本病有以下特点：-血清中单克隆免疫球蛋白IgM10g/L；-骨髓中有淋巴细胞样浆细胞浸润；-无骨质破坏是诊断本病的主要依据。冀医二院血液内科鉴别诊断（二）与其他原因引起的非AL淀粉样变性相鉴别1.遗传性淀粉样变是一种常染色体不完全显性遗传。由于转甲状腺素、纤维蛋白原A重链、溶菌酶或载脂蛋白AI的基因发生突变而发病。临床表现与PSA相似，主要依据相关基因DNA序列分析和家族史鉴别。2.AA淀粉样变常继发于慢性炎症、结缔组织病、肾细胞癌和家族性地中海热等疾病，累及肝、脾、肾和肾上腺，巨舌和心脏病变少见。用免疫荧光检查可进一步证实淀粉样物质为淀粉样A蛋白。3.血透相关性淀粉样变性有反复血透病史，骨损害和病理性骨折较常见，组织活检可发现β2－MG淀粉样变性沉淀。冀医二院血液内科PSA的治疗1.PSA治疗原则•适当的支持治疗，尽可能保护器官功能；•采用对MM有效的方案进行个体化化疗，以抑制浆细胞增殖、减少淀粉样物质沉积：-开始化疗数月后起效；-强化疗可能带来严重的治疗相关副作用。冀医二院血液内科2.不同化疗方案对初治PSA的疗效冀医二院血液内科方案研究者例数（n）反应率（%）TRM（%）OS（中位）说明MPKyle(1997)7728-18个月存在继发MDS风险Gertz(1999)5227-29个月VADLachmann(2002)9854750个月病人经过筛选IDMLachmann(2002)334618-高危患者HDD联合数据3834--包括3个小的临床研究PBSCTComenzo和Gertz（2002）1486221～391年生存率60～70%病人经过筛选（1）MP方案•Kyle等人随机比较了MP方案与秋水仙碱治疗PSA的疗效。发现MP组的反应率（28％比3％）和存活期（18个月比8.5个月）均优于秋水仙碱组。秋水仙碱联合MP方案不比单用MP方案效好。•MP方案的耐受性好，可用于心肌淀粉样变病人；•MP方案的中位反应时间为12个月。应持续使用MP方案至浆细胞克隆性增殖受控制或疾病进入平台期。•但长期使用马法兰还有诱发第二肿瘤的危险。冀医二院血液内科（2）联合化疗•一项临床研究比较了VBMCP和MP的疗效，结果发现VBMCP方案较MP方案在血液学疗效、保护器官功能、反应率（均为30％）和存活期等方面均没有优势，却增加了药物的毒性反应。•目前对PSA的治疗已不推荐选用联合化疗方案。冀医二院血液内科（3）VAD方案•2006BCSH指南推荐VAD方案作为70岁以下、无心力衰竭、无自主神经病变或外周神经病变的PSA的一线治疗方案。•VAD方案起效快，可以快速降低肿瘤负荷，适用于需要快速抑制浆细胞增殖的PSA。另外，该方案不损伤干细胞，不影响以后可能实施的ASCT。•注意事项：VAD方案中的阿霉素，对心脏有累积毒性；长春新碱有周围神经毒性；大剂量地塞米松可能会促使骨淀粉样变的患者发生病理学骨折或脊柱压缩性骨折。冀医二院血液内科（4）大剂量地塞米松（HDD）•大剂量地塞米松在初发PSA患者中的总反应率约为