达托霉素介绍

达托霉素介绍达托霉素•属于环状脂肽抗生素，分子式1620.67。•20世纪80年代末由美国礼来公司发现。1997年cubist制药公司从礼来公司获得了达托霉素的全球独家开发、生产及销售权。经过6年的研发，2003年美国FDA相继批准了达托霉素注射剂（商品名:Cubicin克必信）。–2003年，FDA批准：复杂皮肤和软组织感染–2005年，FDA批准：金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎–2007年在中国开发和销售•目前尚未批准系统用药。玫瑰孢链霉菌+正癸酸适应症进展•复杂皮肤和软组织感染(包括创伤感染、脓疮、感染性糖尿病和非糖尿病溃疡等)与标准治疗法(万古霉素、苯唑西林或萘夫西林)疗效相当。2003年，FDA批准达托霉素治疗上述适应证。•在对金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎的临床治疗中，达托霉素的治愈率与庆大霉素或青霉素+万古霉素联用的标准疗法相当。2005年，FDA批准达托霉素治疗上述适应证。•非FDA批准的适应症：脾脓肿、外科伤口感染、肝脓肿、急性骨髓炎、慢性骨髓炎、糖尿病足感染、社区获得性的脓毒性关节炎•开展了评价达托霉素对社区获得性肺炎住院患者疗效的Ⅲ期临床试验，未发现其疗效优于头孢曲松，因此不能作为治疗肺炎的药物(达托霉素在治疗肺内感染时由于表面活性剂的存在而降低其疗效)。•对于复杂性尿路感染的Ⅲ期临床研究结果显示其与环丙沙星疗效相当，但是由于试验样本过小而不具有统计意义，需要进行进一步的研究。药理作用•达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式•第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲脂尾不可逆地插入细胞膜中;•第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通道”的作用;•第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道”大量外流,因而细菌细胞迅速除极,继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋白质的能力,导致细菌死亡。•虽然细菌被杀死,但并未溶菌,因此引起炎性反应的活性最小。•达托霉素的杀菌作用速度快且具浓度依赖性。•由于其独特的作用机制,使其与其他抗生素无交叉耐药性。•对生长期和稳定期的细菌均有杀菌作用。从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期·膜电位迅速去极化，抑制蛋白、DNA、RNA合成，造成细胞快速死亡抗菌活性•体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。–葡萄球菌：包括MRSA、MRSE–链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌–肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株–艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌•体内活性:–艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍–MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素–金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效–肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好–肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效•注意：–MRSA和VRSA的耐药机制是兼容的，这2种强大的耐药机制组合使万古霉素在将来也可能会被淘汰。–达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50mg／L(为在人血清中的正常浓度)时达到最大抗菌活性。注意血钙正常。由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存在大大降低了达托霉素的疗效。从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期·用法•规格：0.5g（1780元/支，非中标药物，自费）•用法：–0.5g+10mlNS静脉注射（2分钟）–0.5g+50mlNSivgtt（30分钟）•剂量：*超过28天安全性数据有限**如可能，应在血液透析后再给予本品说明书适应症正常剂量（＞30ml/min）肾功能不全（＜30ml/min，包括血液透析和CAPD）**复杂性皮肤感染4mg/kg·24h7-14天4mg/kg·48h金黄色葡萄球菌菌血症及伴发的右侧感染性心内膜炎6mg/kg·24h2-6周*6mg/kg·48h例：90kg感染心内膜炎菌血症（MRSA）患者，男，27岁，肾功能正常。6×90=540mg实际给药：500mgqd+50mlNSivgtt（30min）说明书肝功能不全：4mg/kgqd（ABX指南）不良反应•罕见–速发过敏反应/超敏反应–肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK↑（＞1000或5倍）、肾功能↓，剂量相关–嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。–周围神经病变–国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长妊娠分级：B级哺乳：慎用药物过量：透析可清除血透：4小时可清除15%，高通量透析会增加清除量腹透：48h可消除11%禁忌：过敏说明书•最常见：为胃肠道紊乱、注射部位反应、发热、头痛、失眠、晕眩和皮疹等。胃肠道反应主要是其对肠道菌群的影响所致。不良反应复杂性皮肤感染不良反应发生率＞2%金黄色葡萄球菌血症/心内膜炎不良反应发生率＞5%说明书药物相互作用•协同作用（体外研究）–氨基糖苷类–Β-内酰胺类药物–利福平•不是细胞色素P450的阻滞剂或诱导剂药代动力学•线性代谢•非时间依赖性•3天达稳态波谷浓度•动物研究口服吸收差•Cmax（血药浓度峰值）：58mcg/ml,药时曲线下面积494mcghr/ml•分布：Vd（表观分布容积）=0.096L/KG；不透过血脑屏障（动物）。骨组织透过性差（动物）•蛋白结合率：92%•代谢/排泄：主要以药物原型自肾脏排泄（78%），极少量代谢为无活性代谢产物。•半衰期：8.1hABX指南肾功能不全患者的药代动力学•肥胖：不用调整剂量•儿童：＜18岁无数据•老人：无调整剂量的依据，＞65岁有效率低，不良反应高感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性桑德福抗微生物治疗指南43版感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性桑德福抗微生物治疗指南43版治疗感染性心内膜炎的临床研究•一项回顾性观察，美国，1160例中49例被确诊为感染性心内膜炎–31例(63%)有效–4例(8%)无效–14例患者(29%)无法评价•一项感染性心内膜炎比较–120例达托霉素–115例标准疗法（β内酰胺类或万古霉素+庆大霉素）–结果：•有效性：疗效相当•MRSA所致的感染性心内膜炎：达托霉素的成功率高于标准疗法•MSSA所致的感染性心内膜炎：达托霉素的成功率略低于标准疗法•MSSA及MRSA合并感染：达托霉素的成功率与标准疗法相当•安全性：•达托霉素肌酸激酶水平升高的患者数多于接受标准疗法的患者•标准治疗的患者中,肾功能损坏的患者数,远远超过接受达托霉素感染性心内膜炎治疗新药———达托霉素,中国临床药理学杂志第26卷第6期2010年6月(总第128期)手术指征协和住院医师手册第二版