雌孕激素制剂在妇科疾病中的应用

雌孕激素复合制剂在妇科疾病中的应用南京大学医学院附属鼓楼医院周怀君雌孕激素复合制剂：包含雌激素和孕激素两种成分临床上用于激素替代治疗的药物如芬吗通、安今益和克龄蒙等复方口服避孕药为主如：妈富隆、优思敏、优思悦、达英-35等主要介绍复方口服避孕药的临床应用（复方口服避孕药临床应用专家共识）《中华妇产科杂志》2015年第2期，81-91抑制LH-抑制排卵宫颈粘液变稠改变子宫内膜形态功能孕激素（主）雌激素（辅）抑制FSH-协同抑制排卵支持子宫内膜弥补孕激素带来的问题（-）（-）（-）（-）（-）COC作用机制——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》一、COC在子宫内膜异位症中的应用内异症的主要症状有疼痛（痛经、慢性盆腔痛、性交痛等）、不孕等内异症影响5%～10%的育龄期妇女治疗内异症的方法主要包括手术及药物手术治疗可以明确诊断，切除病灶，恢复盆腔解剖，从而减轻症状，有助于妊娠药物治疗可以抑制卵巢功能，阻止内异症进展，减少内异症病灶的活性，从而控制疼痛症状，减少复发概述——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》COC治疗卵巢巧克力囊肿Taniguchi通过对49例年龄在23-45岁的卵巢巧克力囊肿患者给予COC治疗，在治疗3个月和6个月后囊肿直径和体积明显小于治疗前痛经的VAS评分在治疗的1,3,6个月都明显较少，囊肿的缩小的体积与VAS评分的下降相关在治疗6周后CA125和AMH也下降Taniguchi，etal.EurObstetGynecolReprodBiol,2015;191：116-120子宫内膜异位囊肿或深部浸润型内异症手术后使用COC或GnRH-a3～6个月并后续使用COC，可预防术后疼痛和内膜异位囊肿的复发。如果无COC的使用禁忌且无生育要求，COC可以长期使用。治疗期间应随诊内异症病情的变化。COC：预防术后复发——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》COC在子宫内膜异位症术后应用Seracchioli等对medline收录的子宫内膜异位症术后给予COC治疗的7篇研究文章的结果进行分析：超过1年口服COC的长期治疗可以较少子宫内膜异位症的复发和痛经的强度和频率，不能减轻性交痛周期性治疗和连续性治疗均有效,强调预防效果与长期应用COC有关Seracchioli，etal.HumRepord2009;24：2729-2735.COC在子宫内膜异位症术后应用与其他药物比较Wu等国内外15个研究文章（包括1850位患者）进行meta分析：术后应用COC其复发明显和痛经完全缓解率明显增多术后妊娠率各组无明显异常（COC、未用药、其他药物）COC与孕三烯酮、米非司酮和GnRH-a相比，复发率和痛经完全缓解率无明显差异但COC副作用小，可长期服用Wuetal.GynecolEndocr2013;29：883-890直径（cm）3.53.02.52.01.51.0不使用者连续使用者周期使用者直径增加（cm）1.20.81.00.40.60.00.2不使用者周期使用者连续使用者三组子宫内膜瘤直径第一次观察6个月后三组子宫内膜瘤直径增加平均值设计:前瞻性随机对照试验病人:239位接受了腹腔镜子宫内膜瘤切除术的女性干预:患者随机分为三组:不使用者不接受任何治疗；周期和连续使用者分别接受低剂量或单相COC24个月主要结果:子宫内膜瘤复发,复发子宫内膜瘤的大小,增长率RenatoSeracchioli,etal.FertilityandSterility.2010,93(1):52-56.COC预防子宫内膜异位囊肿术后复发作用显著连续性COC治疗改善子宫内膜异位症相关性痛经疗效显著优于周期性COC治疗753101020304050607080基线2年后P0.0012.40.700.511.522.53基线2年后P0.001治疗前后VAS*痛经评分治疗前后VRS*痛经评分*VAS:视觉模拟量表*VRS:语言评价量表n=50，既往子宫内膜异位症手术后接受周期性COC治疗而复发痛经的患者，对其进行连续性COC治疗后评价疗效FertilSteril.2003Sep;80(3):560-3.59%71%子宫内膜异位症囊肿1子宫内膜异位症225-60个月60个月020304050607080901001075%85%59%CI:0.08-0.84CI:0.05-0.50CI:0.21-0.78降低风险百分比（%）正在服用COCvs从未服用COC显著降低子宫内膜异位症风险1.病例-对照研究，包括748例子宫内膜异位症囊肿的妇科良性肿瘤女性服用COC24个月,观察子宫内膜异位症囊肿的发生率2.前瞻性队列研究，包括229例子宫内膜异位症女性与43493名健康女性，多变量回归方法计算子宫内膜异位症患病率1.CarolynWesthoff,etal.AmericanJournalofEpidemiology.2000,152(3):242-246.2.ClaireTempleman,etal.FertilityandSterility.2008,90(2):415-424.COC治疗内异症疼痛的机制是通过抑制排卵和子宫内膜生长，从而减少月经量和前列腺素分泌，降低宫腔压力和子宫痉挛。COC治疗原发性痛经和内异症相关疼痛的有效率达75％～90％或以上。1.内异症相关疼痛症状的控制2.预防术后复发3.治疗子宫腺肌病相关疼痛和月经量增多COC：内异症、腺肌症、痛经——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》对于轻中度痛经患者，如果无手术指征且无生育要求，可以不经手术确诊内异症而进行经验性药物治疗。COC是一线治疗药物，用药方式可选择周期性或连续用药。对重度痛经的内异症患者，可以先使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗3～6个月，之后可使用COC进行后续治疗。COC也可用于治疗内异症相关的CPP、性交痛和排便痛。COC：内异症相关疼痛症状的控制——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》子宫腺肌病可以引起严重的痛经和月经量增多。COC可使子宫内膜及异位内膜萎缩，使月经量减少，痛经减轻。治疗原则同内异症。COC：治疗子宫腺肌病相关的疼痛和月经量增多——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》周期性COC用法是模拟月经模式，突破性出血的机会较少，患者依从性较好。COC连续用药可以避免月经来潮，减少激素撤退症状，效果比周期性用药好，但突破性出血的发生率较高。痛经可以先周期性用药，如果无效，则可改成连续用药。内异症相关的非周期性CPP则建议连续用药。如果连续用药仍无效，则改用其他方法如二线药物治疗。COC使用方法——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》内异症药物治疗•目的：抑制卵巢功能，阻止内异症的发展，减少内异症病灶的活性，以及减少粘连的形成。•选择原则1.应用于基本确诊的病例，不主张长期“试验性治疗”。2.尚无标准化方案。3.各种方案疗效基本相同，但副作用不同，所以，选择药物时要考虑药物的副作用、患者的意愿及经济能力。•可供选择的药物1.非甾体类抗炎药（NSAID）2.口服避孕药：连续或周期用药，6个月及以上，可较长时间用药。作用机制：抑制排卵。副作用：较少，偶有消化道症状或肝功能异常。40岁以上或有高危因素（如糖尿病、高血压、血栓史及吸烟）的患者，要警惕栓塞的风险。3.高效孕激素4.雄激素衍生物5.促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）——《子宫内膜异位症的诊治指南》治疗原则：1.合并不孕或附件包块者，首选手术治疗2.未合并不孕及无附件包块者，首选药物治疗3.药物治疗无效可考虑手术治疗经验性药物治疗：对无明显盆腔包块及不孕的痛经患者，可选择经验性药物治疗1.一线药物包括：NSAID、口服避孕药及高效孕激素（如醋酸甲羟孕酮等）。2.二线药物包括：GnRH-a、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。3.一线药物治疗无效改二线药物，如依然无效，应考虑手术治疗。4.所有的药物治疗都存在停药后疼痛的高复发率。5.痛经也可考虑中药治疗。手术治疗术后药物治疗：1.可根据病情选择一线或二线药物治疗。2.术后长期应用（24个月）口服避孕药可有效减少卵巢子宫内膜异位囊肿的复发。3.值得注意的是，药物治疗仅在治疗期间有效，停药后症状会很快再出现。痛经的治疗——《子宫内膜异位症的诊治指南》口服避孕药是青少年内异症患者的一线治疗药物，对于年龄16岁的内异症患者也是安全、有效的。子宫腺肌病药物治疗：用法同内异症治疗。青少年内异症子宫腺肌病——《子宫内膜异位症的诊治指南》COC是原发性痛经和子宫内膜异位症（内异症）相关疼痛的一线治疗药物，并可以治疗子宫腺肌病相关疼痛和月经量增多，可选择周期性或连续用药。COC可以预防内异症手术后疼痛和异位囊肿的复发。不推荐COC用于治疗内异症合并不孕的患者。小结：内异症、子宫腺肌病、痛经——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》二、COC治疗慢性盆腔痛慢性盆腔痛（ChronicPelvicPain，CPP)定义为：发生在盆腔、前腹壁、腰背及臀部的非周期性疼痛，持续至少6个月，而且导致功能障碍和需要医疗干预。CPP的发病率为5.7%～26.6%CPP的高危因素包含有多种心理共病现象，妇科疾病包括内异症、盆腔炎症性疾病（PID）、月经过多、盆腔静脉淤血综合征、盆腔粘连等，其中以内异症最常见。定义——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》应积极寻找病因，采取针对性的治疗。对内异症、子宫腺肌病和盆腔静脉淤血综合征等疾病导致的疼痛，推荐使用COC、孕激素和GnRH-a治疗，通常能取得一定疗效，其中COC因为经济实惠可作为CPP的首选治疗药物。COC能够显著改善痛经，COC能有效治疗原发性痛经CPP治疗原则——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》由于COC有避孕作用，对于有避孕要求的患者可作为一线治疗。若出现撤退性出血和COC使用相关疼痛（多出现在使用COC空白片期间）可以改为连续服用COC，疗程一般为6～12个月。COC缓解内异症相关CPP的效果与GnRH-a相仿，但是潮热、阴道干涩等不良反应较少，而且相对价廉，因此，目前国内外推荐COC作为缓解内异症相关疼痛的一线治疗药物。内异症手术后常需药物来控制疼痛，可周期性使用COC，若效果不佳，可改为连续用药，后者控制痛经复发的效果更佳。经2～3个月的治疗后若疼痛症状仍无明显改善，则需改用GnRH-a治疗。COC缓解内异症相关CPP——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》COC的避孕成功率达99%以上，使非意愿妊娠发生率和人工流产率降低，有助于减少流产后感染和宫腔粘连，防止PID和异位妊娠发生，从而降低此类疾病引起的CPP。COC降低CPP发生率——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》CPP原因众多，应该积极查找病因，进行源头治疗。COC是治疗CPP首选的经济实惠药物，连续用药效果可能优于周期性用药。COC有助于降低CPP发生率。小结：CPP——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》三、COC治疗子宫肌瘤子宫肌瘤多见于30~50岁妇女，发生发展的确切机制仍未明确生育年龄的高发病率和绝经后发病率降低的临床特点，提示该病可能与性激素有关并无证据显示，低剂量COC促进肌瘤的生长WHO指出，子宫肌瘤患者无使用COC的限制概述——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》子宫肌瘤的治疗包括保守治疗和手术治疗，保守治疗的目的是缓解症状，目前治疗子宫肌瘤的药物包括孕激素、COC、非甾体类抗炎药、GnRH-a。在治疗子宫肌瘤的药物中，COC的不良反应最小。COC不能缩小子宫肌瘤的体积，但可以减少月经量并且规律月经周期。临床上应用COC能暂时治疗子宫肌瘤相关的出血，从而在一定程度上改善临床症状。治疗——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》COC不影响子宫肌瘤生长，子宫肌瘤患者可以规范使用COC。COC不能缩小子宫肌瘤的体积，但可以减少月经量并控制月经周期。小结：子宫肌瘤——《复