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中药抗肿瘤的研究进展摘要:根据近年来中药及其有效成分在抗肿瘤方面的研究成果，提出其作用机制主要在于诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、逆转肿瘤细胞的多药耐药性、抑制肿瘤血管生成等作用。关键词:抗肿瘤；中药；作用；有效成分目前虽有多种治疗方法，但毫无疑问，综合治疗是肿瘤治疗的根本原则。临床治疗肿瘤西医一般采用手术、放疗、化疗三大疗法，疗效快捷，确有根治效果，但往往有明显的损伤和毒副作用。而中医一般采用扶正祛邪、活血化瘀、清热解毒三大治则，讲究辩证论治，虽然对局灶的缩小或消除效果缓慢，但能改善机体的整体条件，另外对西医三大疗法有减毒、增效、抗敏作用，对免疫、造血、心、肝、肺等有保护或促进作用。1中药对机体免疫功能的调节试验与临床研究表明：机体的免疫功能状态随着肿瘤的不断生长而进行性的下降，特别是晚期带瘤患者机体的各种特异性和非特异性的细胞免疫与体液免疫功能均受到显著抑制，这就构成了肿瘤发展过程中恶性因果转化链中的重要一环。而且肿瘤的常规疗法往往损伤机体甚至进一步抑制机体免疫功能，因此，提高和增强病人的免疫功能可改善病人的生活质量，在一定程度上提高手术及放、化疗的效果。中药的扶正疗法恰好弥补了该项不足。总的来说，它可能通过直接或间接的方式发挥效应性、调整性作用，从整体-细胞-基因等不同的水平，改变机体对肿瘤的免疫应答，杀伤肿瘤细胞和影响其生长。研究表明：中药可能通过激发、争强或恢复机体的特异性与非特异性肿瘤的免疫的效应机制(如Tc、K，NK、M中对肿瘤细胞毒性和相关的细胞因子等)来增强机体的防御功能。另外，中药能增强机体体液免疫功能，协调免疫调节因子之间的平衡及改造造血功能，增强机体全身免疫抗癌功能。通过诱导肿瘤细胞凋亡或破坏肿瘤细胞微血管起到抑制和杀伤肿瘤作用。2中药可诱导肿瘸细胞凋亡细胞凋亡使细胞在一定的生理或病理条件，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程，最后细胞脱落离体或裂解为若干凋亡小题，被其他细胞吞噬。肿瘤的发生可能与细胞增殖与死亡的速度平衡失调有关。目前，许多抗肿瘤药物就是通过干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程，最终触发肿瘤细胞发生凋亡来达到治疗目的。近年来，中药诱导肿瘤细胞凋亡已成为一条很有希望治疗肿瘤的新途径。因此，开展中医药诱导肿瘤细胞凋亡的研究将是今后几年肿瘤学领域的热门课题。2．1中药通过对肿瘤细胞的直接杀伤作用诱导凋亡实验研究证实，某些中药抗肿瘤作用机制之一是通过细胞毒作用，即损伤DNA而发挥效力。如冬凌草、大黄、茯苓等、人参、三七等均有良好的损伤DNA而抗白血病作用，在研究中药对肿瘤的作用机制方面发现：苦参碱抗癌机制之一在于它以肿瘤细胞的DNA作为敏感的靶点。毛叶茶提取物能够诱导肿瘤细胞断裂损伤。紫衫醇通过抑制肿瘤细胞有丝分裂诱导细胞凋亡。新疆紫草素对多种肿瘤有抑制作用，由研究表明新疆紫草素可有选择性抑制DNA拓扑异构酶来介导凋亡。2．2中药通过对阻滞肿瘤细胞增殖周期诱导凋亡肿瘤细胞增殖周期可分为：DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(s期)、DNA合成后期(G2期)、有丝分裂期(M期)四个期。在细胞分裂后进人G1期前存在一个相对静止期(GO期)，此期是决定细胞继续进行分裂或发生分化的重要阶段。因为判别和消除异常增殖的细胞是非常重要的，所以凋亡和增殖总是密切相关。细胞周期的调节既能影响细胞分裂又能影响细胞凋亡，许多凋亡的信号在细胞死亡之前又可诱导细胞周期的阻滞，这些信号在影响细胞周期的机制同时也影响凋亡机制。与此同时，细胞周期调控的异常也被视为肿瘤发生的一个重要原因，因此，通过细胞周期阻滞来诱导凋亡成为抗肿瘤新药的一个新靶点。研究表明：许多中药的有效成分能够作用与细胞周期的某一环节，而是细胞增殖周期受阻，诱导其发生凋亡。有些中药通过阻滞G1期诱导凋亡。研究表明：蛇葡萄素、槲皮素等对多种肿瘤均有较强的抑制作用，其抑癌机制是能够阻止细胞从Gl期向S期的进程，形成c1期阻滞，造成G1期细胞堆积，阻断细胞的DNA合成和复制，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。也有研究表明槲皮素特异性地抑制与细胞周期相关的17-Kda蛋白的合成，使细胞积聚G2／M期。有些中药通过阻滞S期诱导凋亡。2．3中药通过影响肿瘤基因表达诱导调亡癌基因与抑癌基因与肿瘤形成的关系已得到证实：即肿瘤的发生是癌基因的激活与抑癌基因的失活共同作用的结果。原癌基因如Bcl-2，抑癌基因如P53、Rb等又是决定细胞凋亡的重要因素。这些基因的激活、过度表达或失活是肿瘤形成的重要机制。因此运用药物使异常表达的癌基因得到逆转、关闭或降低其表达水平即可达到治疗肿瘤目的。目前，中药诱导肿瘤细胞凋亡分子水平的研究还不是很多，主要仅限于几个重要的基因P53、C-myc、Bcl-2家族等。2．4中药通过激活细胞因子诱导调亡某些中药如黄芪、当归、枸杞、党参、灵芝等还可通过诱生IL-2(白细胞介素2)、IFN(干扰素)等细胞因子，诱导LAK细胞凋亡或增加-I．NF诱导凋亡的能力。中药复方如小柴胡汤等能够直接诱生TNF，具有生物活性的肿瘤坏死因子(TNF)可能通过激活Zn2+敏感的核酸内切酶，裂解肿瘤细胞DNA介导凋亡发生，也可能与相应的受体结合后，激活caspases诱导凋亡，目前其确切机制尚不清楚。2．5中药促进肿瘤细胞分化诱导凋亡肿瘤细胞最大的生物学特征就是无限制增殖和不良分化。肿瘤细胞可在诱导分化因子的作用下，恶性表型受到抑制，甚至可逆转为正常细胞的基因表型，恢复某些正常功能。诱导分化剂在改变肿瘤生物学行为方面的研究已逐渐为人们所重视，而寻找高效低毒的诱导分化剂已成为肿瘤治疗的重要策略。促使肿瘤细胞分化的药物，其最终结果也是引起肿瘤细胞凋亡。环腺苷酸CAMP和环鸟苷酸CGMP使生物细胞增殖和分化的重要调控物质。肿瘤细胞失去了正常的调控功能与肿瘤细胞中CAMP和CGMP含量变化密切相关。因此，通过调节二者含量也可达到促进癌细胞分化、逆转之目的。2．6中药调节体内激素水平诱导凋亡激素可引起某些肿瘤细胞凋亡。某些中药如人参、刺五加、党参等可刺激机体分泌肾上腺皮质激素。甘草、甘草甜素等具有分泌糖皮质激素作用。由于上述中药使体内激素水平升高，推测其具有诱导细胞凋亡作用，对治疗激素敏感性肿瘤提供了可应用的中药。综上，肿瘤与凋亡关系密切，利用凋亡机制清除肿瘤细胞引发出肿瘤治疗的新观念、新手段。中药可通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡，包括直接杀伤、细胞周期阻滞、影响凋亡基因表达、诱导分化、提高细胞因子及体内激素水平等。需要指出的是，我国中医的特点是使用方剂而非单一中药，因此如何筛选有效的中药有效成分及有效组方来达到诱导肿瘤细胞大量凋亡而很胡中瘤消退或逆转的目的是今后中药抗肿瘤领域的新课题。3中药抗突变作用突变是遗传物质变化引起形态上、生理上可遗传的变异。突变可以是自发的，也可以使诱发的。由于诱变剂存在的广泛性和多样性，彻底消除诱变剂是不大可能的，因而相应筛选具有抗诱变作用的物质更具有现实意义。人们通过建立体外突变模型，研究发现许多中药具有防治突变的作用。4逆转肿瘤细胞的多药耐药性多药耐药系指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药性的同时，对其他结构、作用机理及靶点都不相同的抗肿瘤药物也产生耐药性，是导致化疗失败的主要原因之一。肿瘤细胞对抗癌药物多药耐药性(MDR)已经成为提高肿瘤治疗疗效一大障碍，一些学者已转向从中药中寻找高效、低毒、多靶点的逆转剂，并已在白血病、肝癌等肿瘤对长春新碱(VCR)、阿霉素(ADR)、柔红霉素(DNR)、依托泊苷等多种化疗药物的MDR逆转方面取得一定的疗效。MDR发生的机制很复杂，P．糖蛋白是产生耐药性的关键蛋白，是其中研究最为广泛的机制之一。5抑制肿瘤血管的生成血管生成(angiogenesis)是指在原有微血管的基础上形成的新生毛细血管。正常成熟组织的血管系统是相对静止的，内皮细胞的更新也极为缓慢。而在肿瘤血管生成时，内皮细胞的增殖更新周期可短至数天。肿瘤的生长及转移过程依赖于血管的生成，只有肿瘤实质内部不断地生成新的血管组织，才能保证肿瘤持续生长和转移的供养需要；反之，肿瘤生长过程将受到明显限制，甚至凋亡或坏死。可以说，血管生成是肿瘤快速增殖的关键所在。恶性肿瘤因其病因和发病机制尚不清楚，故成为难治之病。随着传统医学及现代分子生物学的不断发展，中药在抗癌方面的研究也在不断的深化。由于中药具有多靶点、多效应、毒副作用小、不易产生耐药性、安全有效等优点，使其成为当前抗肿瘤药物研究的热点。而我国有丰富的中药材资源以及数千年的中医药理论与实践经验，与现代的分子生物学、细胞生物学、基因工程学和临床医学的有机交融，中药的抗肿瘤作用机制研究和临床应用将会有更大的进展。6评价与展望目前已知肿瘤使多因素、多基因、多突变共同作用的结果。临床确诊的大部分肿瘤病人需要用中医药或中西医结合治疗。因此中药治疗肿瘤已成为一种重要的辅助治疗方法。近年来，在肿瘤的防治研究上中医药展开扶正培本、活血去疲、清热解毒、以毒攻毒等治则与免疫调控、细胞生物学、分子生物学、基因工程学相结合的深入探讨，对肿瘤的病因和防治方法提供可靠的论证数据，以阐明控制肿瘤发生、发展，防止复发转移等方面的理论。然而寻找有效的治疗肿瘤的方药，尚有许多问题有待解决。6．1对疗效机理方面的研究相对落后，思路上较为单一。一些疗效较好的治法其治疗机理研究不够深入，临床用药缺少以药物机理作指导，并且中药抗癌活性是多靶点作用。今后应充分利用现代肿瘤学的研究成果更新理论思路，瞄准新的治疗靶点，最大限度的利用国内、外已有的体内、外筛选模型和方法，多方法研究中药抗肿瘤作用机理，确认中药抗肿瘤的优势所在。并有必要研究、筛选出更有价值的判断疗效、分析作用机理的指标。6．2中药抑制体内、外肿瘤细胞生长的实验研究较多，对抗肿瘤转移方面的研究报道很少，且中药抗肿瘤作用是否亦有耐药性的产生，是一个仍需继续深入研究的问题。另外，对某些中药致癌的作用亦应加以注意，当前对中药抗癌作用的报道很多，但亦不应忽视某些中药或其成分的致畸致突变及致癌作用。6．3研究中药诱导肿瘤细胞凋亡的作用，有助于从更深层次解释中药抗癌机理，为中药抗癌提供更加科学、客观和现代的手段与方法。就目前来看，除继续研究中药提取成分外，对单味药和复方中药诱导肿瘤细胞凋亡的研究应大大加强，因为成分复杂的中药比单一成分药物更有可能对基因表达进行干预和影响。6．4目前，大多数观察研究的是单味中药中药复方水煎夜的抗癌作用其真正的有效成分还未进一步明确。这样就阻碍了药物的进一步开发和利用。在中药研究中，临床研究重用方剂，基础研究则以单味药为主，而且集中在某一单味而忽视其他有效物质，单味药有多种成分组成，方剂则由几味或十几味药组成，其有效成分则有更多类型，提取难度更大。为了阐明方剂的疗效，今后对方剂的药物化学与药理学应大力加强研究，同时对其所含各单药的成分与药理作用进行相应的比较研究，拆方与简化方剂，重组新方都有可能提高方剂的药效学与临床治疗水平。同时，对中药复方的研究有助于阐明中医理、法、方、药之间的相关性，阐明方剂中君、臣、佐、使的关系，阐明中医辨证施治及整体观理论。综上，中西医学对生命的认识是基于两种世界观，各有特色而有互不相同。中医认为肿瘤是全身疾病的局部反应，在治疗上最突出的特点是辩证施治。并认为证是一种以临床机能变化为主的整体定型反应形式，相应的治疗也是利用中药的偏性，调整患者的机体状况，调动内在抵抗力。中医根据不同症候表现，经辩证可确定几种证型，并采用相应中药来调节。抛开中医的辨证论治，就不能取得相应的疗效。因此，如何将临床与科研更好的统一起来，利用现代科技手段，研究出高效的抗肿瘤新药，将是今后研究的发展方向。参考文献[1]孙访宪.抗肿瘤转移治疗研究进展国外医学肿瘤分册．1996，23(4)：203～206．[2]孙燕．中药的免疫调节作用[J]．中西医结合防治肿瘤．北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1995：781：766—781．[3]李磷，安伟，孟丽，等，女贞子多糖的免疫调节作用研究[J]，中药药理与临床，2001，17(2)：11·12．[4]林云璐．肿瘤免疫