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中药提取成分抗阿尔茨海默病研究进展刘东华１，毕明刚２（１．哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心药物研究所博士后科研工作站，黑龙江哈尔滨 １５００７６；２．中国医学科学院药用植物研究所，北京 １００１９３）摘要：随着世界人口的老龄化，阿尔茨海默病的发病率不断上升，严重威胁着人类健康和社会发展。关于其发病机制仍不清楚，目前认为与神经递质紊乱、基因突变、自由基损伤、神经细胞凋亡、淀粉样β蛋白沉积和ｔａｕ蛋白异常磷酸化等有关。近年有关中药及其提取物防治阿尔茨海默病的研究日益受到重视，并取得了重大进展。本文对近几年来国内外关于中药提取成分抗阿尔茨海默病的研究进展进行综述。关键词：阿尔茨海默病；中药提取物；淀粉样β蛋白；ｔａｕ蛋白质类中图分类号：Ｒ２８６．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７４０４４０（２００９）０５０３４００５ＣｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂｅｘｔｒａｃｔｓａｎｔｉＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓＬＩＵＤｏｎｇｈｕａ１，ＢＩＭｉｎｇｇａｎｇ２（１．ＰｏｓｔｄｏｃｔｏｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈＳｔａｔｉｏｎｏｆＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＳｃｉｅｎｃｅＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＨａｒｂｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｏｍｍｅｒｃｅ，Ｈａｒｂｉｎ１５００７６，Ｃｈｉｎａ；２．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＰｌａｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９３，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈｔｈｅｇｒｏｗｉｎｇｐｏｐｕｌａｔｉｏｎａｇｉｎｇ，ｔｈｅｍｏｒｂｉｌｉｔｙｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ（ＡＤ）ｉｎｃｒｅａｓｅｓｇｒａｄｕａｌｌｙ，ｗｈｉｃｈｃａｕｓｅｓａｇｒｅａｔｔｈｒｅａｔｔｏｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈａｎｄｔｈｅｓｏｃｉｅｔｙ．ＴｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡＤｉｓｎｏｔｃｌｅａｒａｔｐｒｅｓｅｎｔ．ＬａｔｅｓｔｓｔｕｄｉｅｓｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔＡＤｈａｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｗｉｔｈｄｉｓｏｒｄｅｒｏｆｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ，ｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎ，ｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌｄａｍａｇｅ，ｎｅｕｒａｌｃｅｌｌｓａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｍｙｌｏｉｄβｐｒｏｔｅｉｎｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｔａｕｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｓｏｏｎ．ＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎＣｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂｓａｎｄｔｈｅｉｒｅｘｔｒａｃｔｓｏｎａｎｔｉＡＤｈａｓａｔｔｒａｃｔｅｄｍｕｃｈａｔｔｅｎｔｉｏｎａｎｄｇａｉｎｅｄｇｒｅａｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｏｎｅｘｔｒａｃｔｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂｓｏｎａｎｔｉＡＤａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ；Ｃｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂｅｘｔｒａｃｔｓ；ａｍｙｌｏｉｄβｐｒｏｔｅｉｎ；ｔａｕｐｒｏｔｅｉｎｓ 收稿日期：２００９０４２５ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ．３０７７２７５０） 作者简介：刘东华，男，在读硕士研究生，研究方向：神经药理学，Ｅｍａｉｌ：ｄｈ７００３＠１６３．ｃｏｍ通讯作者：毕明刚，男，博士，副研究员，研究方向：主要从事中药药理和免疫药理学研究，Ｅｍａｉｌ：ｍｇｂｉ＠ｉｍｐｌａｄ．ａｃ．ｃｎ，Ｔｅｌ：０１０６２８９４８６７ 阿尔茨海默病（ＡＤ）是一种原发性退行性脑病，以获得性持续性记忆减退、认知功能障碍、行为异常以及性格改变为特征。其特征性病理变化为大脑皮质萎缩，伴有淀粉样β蛋白（Ａβ）沉积、神经原纤维缠结、记忆性神经元数目减少以及老年斑形成。病变区主要分布于海马、杏仁核和皮质等与智力、学习记忆相关的关键部位。ＡＤ分为单发型（ｓｐｏｒａｄｉｃＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＳＡＤ）和家族型（ｆａｍｉｌｙＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＦＡＤ）２种类型，在老年人的死亡原因中，ＡＤ已经成为继心血管疾病、肿瘤和脑卒中之后的第４位杀手。随着世界人口趋向老龄化，ＡＤ患者的数量在显著增加，ＡＤ也越来越受到广泛的关注。据流行病学统计，到２０５０年，全世界ＡＤ患者将超过１亿。近年来，对ＡＤ发病机制的研究取得了显著进展。目前认为与神经递质紊乱、基因突变、自由基损伤、神经细胞凋亡、Ａβ沉积和ｔａｕ蛋白异常磷酸化·０４３·ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ ２００９Ｏｃｔ；３６（５）等多方面分子病变有关。随着对ＡＤ研究的深入，中药提取物预防和治疗ＡＤ的作用也日益受到重视。以现代生物学对ＡＤ的研究成果为基础，从多层次、多角度深入研究中药提取物治疗ＡＤ的多途径作用机制，有利于进一步提高中药在ＡＤ治疗中的临床价值，并为研究开发疗效更高、毒性更小的ＡＤ治疗药物提供更多思路。１ 抗Ａβ毒性的中药提取物Ａβ是老年斑沉积中的主要成分。越来越多的研究结果表明，Ａβ是各种原因诱发ＡＤ的共同通路，是ＡＤ形成和发展的关键因素。各类早发型ＦＡＤ与脑组织中Ａβ过剩存在着紧密关联。研究发现，Ａβ与位于细胞表面的高度糖基化终产物结合，并介导Ａβ与细胞黏附，引发细胞毒性。因而，选择性地提高α分泌酶活性，抑制β分泌酶和γ分泌酶的活性是抑制Ａβ生成的有效途径。银杏叶提取物（ＥＧｂ７６１）能通过蛋白激酶Ｃ依赖的方式来增加淀粉样前体蛋白α分泌酶的清除率［１］。远志皂苷元（ｔｅｎｕｉｇｅｎｉｎ，ＴＥＮ）能通过抑制β分泌酶来抑制Ａβ在神经母细胞瘤的分泌［２］。连翘提取物金丝桃素能短暂增加转染人野生型淀粉样前体蛋白（ＡＰＰ）的大鼠嗜铬细胞瘤细胞（ＰＣ１２）的ＡＰＰ释放［３］。２ 抗ｔａｕ蛋白磷酸化的中药提取物ＡＤ患者的病理学特征是大量神经细胞内神经原纤维缠结、细胞外老年斑和弥漫性脑萎缩。异常过度磷酸化的微管相关蛋白ｔａｕ是神经原纤维缠结的主要成分，聚积在退变神经元胞体，其磷酸化程度与ＡＤ患者临床痴呆程度正相关。ｔａｕ蛋白的病理改变出现在痴呆症状之前并与Ａβ异常无关，这些研究结果强烈提示，ｔａｕ蛋白过度磷酸化在促进神经细胞退行性变中起重要作用。因此，阻断ｔａｕ蛋白异常磷酸化是目前防治ＡＤ研究的热点之一。人参皂苷Ｒｂｌ和Ｒｇｌ能够通过抑制糖原合成酶激酶３β活化，从而减轻外源性Ａβ诱导的ｔａｕ蛋白过度磷酸化［４，５］。银杏内酯可抑制海马Ａβ１４０形成与ｔａｕ蛋白磷酸化，促进神经元型一氧化氮合酶（ｎＮＯＳ）表达和一氧化氮（ＮＯ）递质的合成，保护海马神经元［６，７］。大蒜提取物可能通过糖原合成酶激酶３途径来减少ｔａｕ蛋白磷酸化［８］。３ 乙酰胆碱酯酶抑制剂类中药提取物ＡＤ患者基底前脑区胆碱能神经元丢失，从基底节到皮质，胆碱乙酰转移酶（ＣｈＡＴ）活性降低和乙酰胆碱酯酶（ＡＣｈＥ）活性明显升高，造成乙酰胆碱（ＡＣｈ）的合成、储存和释放减少，皮质ＡＣｈ受体数目减少，导致以学习记忆减退和认知障碍为主的多种临床表现，产生痴呆症状［９］。因此，提高脑内ＡＣｈ的水平是治疗ＡＤ的重要途径之一。淫羊藿苷（ｉｃａｒｉｉｎ）可抑制ＡｌＣｌ３诱导的痴呆大鼠模型ＡＣｈＥ表达，降低其活性，防止ＣｈＡＴ表达下降，促进大鼠脑内胆碱能神经功能恢复，改善痴呆大鼠模型的学习记忆功能。人参皂苷Ｒｂｌ和Ｒｇｌ可增加中枢ＡＣｈ的合成与释放、促进Ｍ胆碱受体的表达、提高ＣｈＡＴ的活性，改善记忆获得、巩固和修复。厚朴提取物厚朴酚在体外、体内实验中均能增加ＣｈＡＴ活性［１０］。五味子素能拮抗东莨菪碱所致大鼠认知功能下降，部分原因是通过加强胆碱能神经系统的作用［１１］。４ 抗氧化应激的中药提取物衰老过程中，神经元细胞膜上的不饱和脂肪酸被氧化产生大量自由基。自由基可以损伤细胞膜、细胞器，并破坏酶的功能，还可以损伤核酸，导致ＤＮＡ发生突变、交联和断裂等，从而使其结构和功能发生改变。目前普遍认同氧化应激是不同原因诱发神经损伤及各种中枢神经系统功能退行性紊乱（如ＡＤ）的终末共同通路。肉苁蓉总苷（ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓｏｆＣｉｓｔａｎｃｈｅ，ＧＣ）能降低ＡＤ小鼠脑组织丙二醛（ＭＤＡ）含量，提高超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）及谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨＰｘ）活性，说明ＧＣ可增强自由基清除酶活性，增强机体对自由基的清除活力，减少自由基对机体的损伤，防止脂质过氧化作用，保护细胞免受损伤。孙桂波等［１２］研究表明，ＴＥＮ能明显改善Ｈ２Ｏ２导致的细胞损伤，可使细胞存活率升高，乳酸脱氢酶漏出量明显降低，降低ＭＤＡ含量，提高ＳＯＤ活性。竹黄水提取物能剂量依赖地拮抗Ａβ２５３５所致大鼠星形胶质细胞的神经毒性，提高过氧化氢酶（ＣＡＴ）、ＳＯＤ、ＧＳＨＰｘ和谷胱甘肽硫转移酶的活性［１３］。５ 抗神经细胞凋亡的中药提取物ＡＤ患者的海马神经元中瞬时受体电位Ｍ型基·１４３·国际药学研究杂志 ２００９年１０月 第３６卷第５期因２ｍＲＮＡ的表达是神经细胞凋亡的一种表现，许多学者认为ＡＤ患者脑内神经元丢失机制与细胞凋亡有关。ＡＤ的细胞凋亡机制与Ａβ过量表达、氧化物自由基损伤、早老蛋白基因突变、半胱天冬酶（ｃａｓｐａｓｅ）激活、细胞周期中诸多因素调节异常及能量代谢障碍有关。松果菊苷可明显拮抗肿瘤坏死因子α（ＴＮＦα）对ＳＨＳＹ５Ｙ细胞的毒性作用，抑制ＴＮＦα诱导的ＤＮＡ降解、细胞凋亡、ＳＨＳＹ５Ｙ细胞活性氧产生、线粒体膜电位的下降以及ｃａｓｐａｓｅ３活性升高。对ＴＮＦα诱导的ＳＨＳＹ５Ｙ细胞凋亡具有很好的保护作用［１４］。芍药苷可以通过清除细胞内过多的活性氧（ＲＯＳ）和稳定线粒体膜电位（ＭＭＰ）减轻Ｈ２Ｏ２诱导的ＰＣ１２细胞毒性作用［１５］。菟丝子黄酮对氧化应激损伤ＰＣ１２细胞具有保护作用，其机制可能是通过清除自由基、提高抗氧化酶活性从而抑制细胞凋亡。小檗碱对Ａβ２５３５诱导ＰＣ１２细胞损伤作用实验中，药物组细胞存活率增加，抗氧化酶活性升高，细胞内ＲＯＳ含量降低，细胞内钙浓度［Ｃａ２＋］ｉ降低，凋亡细胞数减少，ｃａｓｐａｓｅ３蛋白表达明显下降。原儿茶酸（ｐｒｏｔｏｃａｔｅｃｈｕｉｃａｃｉｄ，ＰＣＡ）通过提高Ｂｃｌ２蛋白表达和ＭＭＰ，促进ＳＯＤ和ＣＡＴ激活，抑制ＲＯＳ产生和ＧＳＨ耗竭，拮抗Ｃａｓｐａｓｅ３活性，从而抑制鱼藤酮介导的ＰＣ１２细胞凋亡。茶多酚（ｔｅａｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ）是从绿茶中提取的主要活性成分，其对Ａβ诱导海马神经细胞的神经毒性具有保护作用，可提高神经细胞存活率，降低ＭＤＡ、ＲＯＳ水平和ｃａｓｐａｓｅ活性［１６，１７］。６ 抗兴奋性氨基酸类中药提取物兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸（Ｇｌｕ）的兴奋性毒性作用越来越受到重视。Ｇｌｕ是哺乳动物大脑皮层和海马区等部位的一种最重要的内源性兴奋性氨基酸类神经递质，能选择性地与递质受体结合，再激活Ｎ甲基Ｄ天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体，引起海马长时程增强，参与了神经元兴奋性突触的发生、延伸，及以突触可塑性为生理基础的学习和记忆的过程［１８］。Ｇｌｕ能神经系统异常与痴呆发病关系密切。人参皂苷Ｒｂ３能降低ＮＭＤＡ引起的神经元［Ｃａ２＋］ｉ增加，可能是通过抑制ＮＭＤＡ受体引起的钙内流，减轻Ｇｌｕ过度激活引起的钙超载，从而防止脑缺血缺氧性损伤。石杉碱甲能抑制ＮＭＤＡ所致大脑皮质、突触质膜的毒性［１９］。７ 抗钙代谢紊乱的中药提取物钙营养缺乏或钙吸收障碍与ＡＤ发病相关，可致血清钙降低，导致ＡＰＰ异常裂解和ＮＦＴ形成，并且低钙可使血清中过氧化脂质水平升高，自由基生成增多，从而使神经细胞变性，促使ＡＤ的发生和发展。淫羊藿苷能增加铝盐诱导学习记忆障碍模型大鼠脑内Ｎａ＋，Ｋ＋ＡＴＰ酶（Ｎａ＋，Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ）、Ｃａ２＋ＡＴＰ酶（Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ）活性，通过降低铝负荷所致神经细胞毒性反应，稳定细胞膜，改善