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编号：提取工艺验证方案第1页共34页目录1引言1.1验证小组人员责任1.1.1验证小组人员1.1.2验证小组成员及责任1.1.3验证工作中各部门责任1.2概述1.3工艺流程图1.4验证目的1.5验证依据及采用文件1.5.1验证依据1.5.2采用文件2验证项目、评价方法及标准2.1人员2.1.1培训2.1.2健康检查2.2生产环境2.2.1操作间温度和湿度2.2.2操作间相对压差2.2.3操作间清洁、清场2.3公用介质2.3.1饮用水2.4原辅料2.4.1质量2.4.2贮存条件2.5设备第2页共34页2.5.1设备清洁2.5.2设备维护保养和运行状况2.6工艺文件2.6.1工艺文件的正确性2.6.2生产指令的正确性2.7前处理提取中药材洗涤工艺变量2.8前处理提取中药材切制工艺变量2.9前处理提取中药材干燥工艺变量2.10前处理提取煎煮工艺变量2.11前处理提取浓缩工艺变量2.12前处理提取浸膏喷雾干燥工艺变量2.13前处理提取中药材灭菌工艺变量2.14前处理提取中药材粉碎工艺变量2.15质量保证2.15.1文件完整2.15.2正确的检验方法2.15.3检验结果正确3进度安排3.1验证批次3.2时间安排4拟订日常监测程序及验证周期5验证结果评定与结论6附件第3页共34页1引言1.1验证小组人员责任1.1.1验证小组人员小组职务姓名所在部门工作职务组长前处理提取车间主任组员生产技术部部长组员生产技术部副部长组员设备动力部部长组员质量控制部部长组员质量控制部检验员组员质量控制部检验员组员质量控制部检验员组员质量保证部监控员组员供应部部长组员前处理提取车间技术员组员前处理提取车间班长组员前处理提取车间班长组员前处理提取车间维修工1.1.2验证小组成员及责任验证小组-组长负责方案起草、验证方案实施全过程的组织和验证全过程的组织和完成验证报告；负责验证协调工作；以保证本验证方案按预定的规定项目顺利实施。验证小组组员-分别负责方案实施中各工艺控制点的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证方案的实施工作。1.1.3验证工作中各部门责任验证委员会-负责验证方案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证证书的发放。生产技术部-参加会签验证方案、验证报告、验证结果的会审会签、提供工艺验证方法，负责对工艺验证全过程实施监控。质量保证部-负责组织验证方案、验证报告、验证结果的会审会签，负责协助验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控，负责建立验证档案，及时将批准实施的验证资料收存归档。第4页共34页质量控制部-负责验证过程中的取样、检验、测试及结果报告，起草有关的检验操作规程和岗位操作规程。设备动力部-参加验证方案、验证报告、验证结果的会审会签；负责保证验证过程中设备的运行和速度符合验证方案要求，负责设备的维修保养及清洁符合验证方案要求，保证满足验证过程所需各种工器具。生产车间-负责保证工艺验证期间各操作室清洁卫生符合要求，负责做好验证的各项配合工作。供应部-为验证过程提供物质支持。1.2概述1.2.1产品概述1.2.1.1品名：1.2.1.2拼音：1.2.1.3剂型：胶囊剂1.2.1.4性状：本品为胶囊剂，内容物为棕色的颗粒；气微，味微苦。1.2.1.5规格：1.2.1.6功能主治：。1.2.1.7用法与用量：口服。一次6粒，一日3次。4周为1疗程，或遵医嘱。1.2.1.8贮藏：密封1.2.1.9生产批准文号：1.2.1.10有效期：二年1.2.2处方和依据1.2.2.1.处方依据国家医药管理局国家标准）1000粒1.2.2.2法定处方矮地茶300g400kg百部120g160kg穿破石120g160kg五指毛桃120g160kg白及120g160kg桑白皮60g80kg第5页共34页共制成360粒480,000粒制成1.2.2.3制法：即得。1.2.3背景本公司于1999年10月完成了KKKK胶囊生产用厂房、设施、主要生产设备的验证工作，空气净化系统、主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。1.3工艺流程图（见下页）前处理工艺流程图干燥剔除残留物挑选湿热灭菌粉碎过筛细粉图例300000级检验第6页共34页温度：18-26℃相对湿度：45-65%提取工艺流程图挑选挑选烫制挑选滚洗滚洗挑选漂洗切段滚洗干燥冷浸煎煮三次合并药液浓缩浸膏干燥细粉图例300000级检验第7页共34页温度：18-26℃相对湿度：45-65%1.4验证目的1.4.1工艺验证是在设备验证与系统验证合格的基础上进行的全过程的投料验证，以证明产品符合预定的质量标准。1.4.2通过对KKKK胶囊前处理、提取的工艺验证，确认该工艺是有效的、可重现的。1.4.3经过预先设计的条件作合适的测试，确认按规定的生产工艺生产的最终产品，符合有效性和安全性的所有出厂要求。1.4.4验证过程严格按本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证委员会批准。KKKK胶囊前处理提取验证项目审批表（附件2）1.5验证依据及采用文件1.5.1验证依据1.5.1.1药品生产质量管理规范（1998年修订）1.5.1.2药品生产质量管理规范（1998年修订）附录1.5.2采用文件KKKK胶囊工艺规程1.5.2.1KKKK胶囊中药材质量标准及其检验操作规程1.5.2.2KKKK胶囊中间产品质量标准及其检验操作规程。1.5.2.3相关设备的操作规程及维护保养规程。1.5.2.4相关的设备清洁规程。1.5.2.5相关的岗位标准操作规程及管理规程。2验证项目、评价方法及标准2.1人员列出参加生产操作人员及检验的所有人员进行规定项目的健康检查评价其培训及健康情况是否符合GMP及操作要求2.1.1培训2.1.1.1评价方法查阅培训档案，确认是否对有关操作工进行了相关培训，包括：GMP及药品管理法培训；安全防护规程；微生物基础及微生物污染的防范培训；所在岗位相关设备的清洁维护保养规程；进出生产控制区更衣技术培训第8页共34页生产过程质量控制培训。前处理提取车间岗位人员职责2.1.1.2标准：上岗操作人员已经接受了相关性的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。2.1.2健康检查2.1.2.1评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查。2.1.2.2标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康证在有效期内。（见附件3）2.2生产环境2.2.1目的：确认操作间温湿度控制符合产品工艺要求。2.2.2评价方法：在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每间隔2小时记录一次温度和相对湿度。2.2.3标准：温度和相对湿度应在要求限度之内，温度18～26℃，相对湿度45～65%。2.2.4操作室压差2.2.4.1目的确认操作室压差控制符合GMP及标准规定的要求。2.2.4.2评价方法生产操作前及生产操作过程中，每2小时在自动空气压差表上读取并记录一次控制区与其它区域的空气压差。2.2.4.3标准：在生产操作过程中，洁净区应始终对一般生产区域保持相对正压，静压差应大于10帕，产尘室对其它操作室保持相对负压，并且应大于5帕。2.2.5操作室清洁、清场2.2.5.1目的：确认操作室的清洁、清场能够有效防止污染与交叉污染。2.2.5.2评价方法：在每批产品生产操作前，按照“清场管理规程”检查相应更衣室、气闸室、操作室等清洁、清场情况。2.2.5.3标准第9页共34页所有相关房间内应清洁、干燥，无无关的任何物料与文件以及前一批产品的残余物。生产环境检查情况（见附件4）2.3公用介质2.3.1饮用水2.3.1.1目的确认饮用水质量符合质量标准要求。2.3.1.2评价方法审查并记录下述各使用点的饮用水质量。2.3.1.2标准：开始验证前连续2周中的检验结果符合饮用水质量标准要求，饮用水质量稳定。（见附件5）2.4原辅料2.4.1质量2.4.1.1目的：确认验证生产的原辅料符合质量标准的要求。2.4.1.2检查KKKK胶囊使用原辅料是否有既定的质量标准，能否严格按照质量标准及检验操作规程进行质量控制。2.4.1.3标准所有原辅料均有符合法定要求的质量标准，验证所用原辅材料按标准进行检验并符合质量标准要求。2.4.2贮存条件2.4.2.1目的：确认原辅料贮存条件符合规定的要求2.4.2.2评价方法：检查各种物料特别是原辅料的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。2.4.2.3标准：各种物料按正确的条件贮存。（温度18-26℃相对湿度45-65%）生产KKKK胶囊所用主要设备确认表（见附件6）2.5设备2.5.1设备清洁2.5.1.1确认WQY240型切药机、XYJ-700型滚筒式洗药机、DW1.2×6B型带式干燥机、脉动真空蒸汽灭菌柜型号MG-0.6、粉碎机型号：TF450、ZLPG-25型中药浸膏喷雾干燥机、TQXV3、TQXV1型多功能提取罐、SJN-1000B型三效节能浓缩器TCS300型电子秤、BGX500A型高压水喷射式洗净机清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。2.5.1.2评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、工具的清洁情况并记录。第10页共34页2.5.1.3标准：所有设备、容器、工具等清洁干燥，无前一批产品的残留物。2.5.2设备维护保养和运行状况2.5.2.1目的：确认设备维护保养情况符合标准规定要求，运行情况良好。2.5.2.2评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备维护保养情况及维护保养记录。2.5.2.3标准：物料质量贮存条件及设备维护保养情况检查记录（见附件7）2.6工艺文件2.6.1工艺文件的正确性2.6.1.1目的：确认工艺文件的正确性2.6.1.2验证方法：核对前处理提取生产工艺规程是否是现行批准的文件，并已正确签发（核对批号）。2.6.1.3标准：前处理提取生产工艺规程是现行批准的文件，并已正确签发。2.6.2生产指令的正确性2.6.2.1目的：确认生产操作指令的正确性。2.6.2.2评价方法：审核生产操作过程中，对照操作工的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。2.6.2.3标准：载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作工能够如实地遵守。与KKKK胶囊生产主要文件确认检查记录（见附件8）2.7前处理提取中药材洗涤工艺变量2.7.1目的评价中药材洗涤工艺的稳定性。2.7.2评价方法所用生产设备：洗药机型号XYJ-700型，设备编号：4-I-A-TQ-3工艺条件：包括洗涤速度、洗涤时间、洗涤量、洗净程度等。取样：在相同条件不同时间内分别取样，共取样3个，每个样品10g。检测项目：目测各种中药材是否洁净。2.7.3标准目测洗涤各种中药材，每次洗涤量1.5-8㎏，每次洗涤时间5-20min，洗涤水澄明度澄清。（见附件9）2.8前处理提取中药材切制工艺变量2.8.1目的第11页共34页评价切制工艺的稳定性。2.8.2评价方法所用生产设备：切药机型号WQY-240型设备编号4-I-A-TQ-5工艺条件：包括铺料厚薄、中药材切制的饮片厚薄及长短、收率等。取样：在相同条件不同时间内分别取样，共取3个样，每个样品10g。检测项目：按制定的工艺规程中药材切制成饮片的厚薄、长短及收率2.8.3标准检查切制后的中药材饮片厚薄（长短）2~3cm铺料厚薄2-5cm收率15-17%（见附件10）2.9前处理提取中药材干燥工艺变量2.9.1目的评价中药材干燥工艺的稳定性，确认按制定的操作规程干燥的中药材能够达到质量标准的要求。2.9.2评价方法所用生产设备：带式干燥机型号DW-1.2×6B设备编号：4-I-A-TQ-9所用称量器具：电子秤型号TCS-300型设备编号：4-I-A-TQ-10工艺条件：包括蒸汽压力、干燥温度、输送速率、铺料厚度、水分含量、干燥时间取样：在相同条件不同时间内分别取样，共取3个样，每个样品10g。检测项目：质量控制部检测干燥后中药材水分含量、外观。2.9.3标准检测