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中药新制剂工艺研究中药新制剂工艺研究中药新制剂工艺研究一、新药的含义2002年9月15日起施行了《中华人民共和国药品管理法实施条例》对新药作出权威界定：新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。中药新制剂工艺研究《中药新药研究的技术要求》国家药品监督管理局1999.11.12颁布针对中药的特点制定了制备工艺研究的技术要求中药新制剂工艺研究中药新药制备工艺研究的技术要求制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。中药新制剂工艺研究中药新药制备工艺研究剂型选择提取工艺研究药材的前处理提取工艺路线的设计提取工艺条件的研究分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究制剂成型性研究中试研究研究资料的整理中药新药质量标准研究中药新药质量稳定性研究中药新制剂工艺研究剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。剂型选择中药新制剂工艺研究剂型选择一、剂型与药物疗效的关系（一）剂型对中药制剂稳定性的影响（二）剂型对中药制剂有效成分的溶出和吸收的影响中药新制剂工艺研究二、剂型选择的原则和依据（一）根据临床防治的需要（二）根据药物及其有效成分的性质《神家本草经》序列中记载：“药有宜丸者、宜散者、宜水煎煮、宜酒渍者、宜煎膏者，也有一物兼宜者，亦有不可入汤酒者，并随药性，不得违越”。梁.陶弘景指出“疾有宜服丸者，宜服散者，宜服汤者，宜服酒者，宜服膏者，亦兼参用所疾之源以为其制者耳”。剂型选择中药新制剂工艺研究二、剂型选择的原则和依据（三）根据药物生物药剂学和药物动力学特性（四）根据处方规定的日服剂量（五）根据生产条件和五方便的要求剂型选择中药新制剂工艺研究剂型选择[功能主治]清热解毒，泻火利咽。用于小儿外感高热，头痛，咽喉肿痛，鼻塞，流涕，咳嗽，大便干结，舌质红，舌苔薄白或黄，脉数或指纹浮紫等症。[处方]柴胡、黄芩、葛根、金银花、连翘、大黄中药新制剂工艺研究剂型选择[处方]葛根、鲜石斛、三七[功能主治]益气养胃，清热解酒，生津止渴的功能。用于胃阴不足，口干咽燥，饥不欲食，舌红少津，酒后津枯虚热，酒醉烦渴等症中药新制剂工艺研究剂型选择[方解]甘遂功效逐水、消痰、破积、通便，为方中君药，主泻腹水。三七功效活血化癖、消肿止痛，肉桂功效补元阳、暖脾胃、补中益气、除积冷、通血脉，二者为方中臣药，对肝硬化腹水之气、血两虚，气、血、水互结停滞之“本虚”起到补益之效。[处方]甘遂，三七，肉桂。原剂型：糊剂用法：外敷腹部中药新制剂工艺研究剂型选择[处方]黄芪，苦参。[方解]黄茂益气健脾升阳，敛疮生肌，治脾虚中气下陷、久泻久痢为君药，苦参清热燥湿，治热痢，便血为臣，黄芪中甲苷、多糖；苦参中苦参碱、氧化苦参碱等成分对溃疡性结肠炎具有的药理作用。中药新制剂工艺研究提取工艺研究由于中药新药的研制一般以中药材(饮片)为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。中药新制剂工艺研究提取工艺研究(一)药材的鉴定与前处理中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。中药新制剂工艺研究提取工艺研究(二)提取工艺路线的设计提取工艺路线是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它直接决定着提取物的种类、存在的形式、提取物与功能主治间的吻合程度，决定着制剂质量的优劣，也决定着制剂大生产的可行性和经济效益。中药复方制剂的工艺路线是工艺科学性、合理性和可行性的基础与核心中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。中药新制剂工艺研究提取工艺路线设计的依据（一）药物的性质（二）剂型的需要制剂的工艺路线应考虑不同剂型的特殊要求，以四君子汤为例，分别制备固体剂型（片剂、颗粒剂）和液体剂型（口服液）。提取工艺研究中药新制剂工艺研究固体剂型（片剂、颗粒剂）人参茯苓、甘草白术粉碎极细粉水煎水煎液除杂浓缩稠膏水蒸气蒸馏药液药渣挥发油制粒干燥颗粒中药新制剂工艺研究液体剂型（口服液）人参茯苓、甘草白术水煎水煎液除杂浓缩浓缩液水蒸气蒸馏药液药渣挥发油药液辅料中药新制剂工艺研究提取工艺路线设计的依据（三）新药类别的要求（四）生产可行性及成本核算的需要1.应具可行性工艺路线越单纯、简单、无交叉、基生产可行性越大，如当归补血口服液，处方药物为黄芪、当归。2.应具可操作性、安全性高工艺路线制订要与工厂生产条件紧密结合，要把生产每个环节的实际情况考虑进去，如果工艺路线脱离实际，轻则操作困难，重则可能发生安全事故。go提取工艺研究中药新制剂工艺研究工艺路线一黄芪当归水煎水煎液除杂浓缩浓缩液水蒸气蒸馏药液药渣挥发油配液水煎药液除杂浓缩浓缩液辅料中药新制剂工艺研究工艺路线二辅料当归、黄芪多功能提取灌水提药液药渣挥发油配液除杂浓缩浓缩液back中药新制剂工艺研究清热解毒口服液工艺路线黄芩方中其他药物加水浸泡加热煮沸煎煮3次中药新制剂工艺研究清热解毒口服液正确工艺路线黄芩用开水弹１０分钟弹药水弹黄芩方中其他药物加水浸泡煎煮3次药液back中药新制剂工艺研究提取工艺路线设计的依据（四）生产可行性及成本核算的需要3.消耗少、成本低提取工艺研究中药新制剂工艺研究提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[处方]麻黄辛夷白芷薄荷黄芩[功能主治]通利鼻窍，临床用于鼻塞不通、流黄稠涕、急慢性鼻炎、副鼻窦炎。中药新制剂工艺研究提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[方解]麻黄辛、微苦，温，归肺经，有温通之功，善能开宣肺气及利水消肿而通窍，为君药；辛夷性味辛、温，归肺、胃经，具有良好的通透鼻窍之功，善治鼻病，尚能引中焦清阳之气上达头面而止头痛，为臣药；白芷，味辛、温，归肺、胃经，可祛风、通窍.治疗阳明经头痛，为臣药；佐以薄荷芳香开郁而通窍;黄芩入肺经，为使药，引诸药直达病所。中药新制剂工艺研究提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[药物研究]麻黄茎主要含有生物碱，麻黄的成分随种而异。草麻黄茎中生物碱中1一麻黄碱占60%以上，其次为d一伪麻黄碱、微量的1一N一伪麻黄碱、麻黄次碱、麻黄恶烷、2、3、4一二甲基苯恶唑烷、3，4一二甲基苯恶唑烷、L一去甲基麻黄碱、D一去甲基伪麻黄碱、苄甲胺及麻黄恶唑酮。麻黄药理作用广泛，有发汗、抗过敏、抗病毒作用。。中药新制剂工艺研究提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[药物研究]辛夷含有挥发油和木脂素类化合物等成分，有收缩鼻粘膜血管及抗组胺作用及改善微循环、Ca离子拮抗及PAF拮抗等药理作用。中药新制剂工艺研究提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[药物研究]白芷主要化学成分是香豆素类化合物2一异欧前胡素、水合氧化前胡内酯；别欧前胡素、欧前胡素等。在消炎、镇痛方面作用显著。白芷的镇痛部位能有效地预防化学组织损伤诱致的持续自发痛，对原发性热和机械痛敏也有抑制作用。中药新制剂工艺研究提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[药物研究]薄菏主要成分有挥发油、黄酮类化合物、有机酸、氨基酸等.鲜茎、叶含挥发油约l%，干茎、叶约含1.3-2%.挥发油中含左旋薄荷脑(L一Menthol)约77%一87%。、L-薄荷酮(L一Menthone)8%一12%及醋酸薄荷酯约3%等。薄荷中Al、Fe、Na、Zn等元素含量较高。薄荷醇局部应用可治头痛、神经痛、瘙痒等。中药新制剂工艺研究提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[药物研究]黄芩中主要含有黄酮类化合物，已发现有41种黄酮类化合物，其中V苷、黄芩苷元、汉黄芩素、汉黄芩苷为其特征性化学成分。黄芩苷、黄芩素及其他黄酮类化合物对多型变态反应有不同程度的抑制作用，尤其对Ⅰ型变态反应作用强。对多种球菌、杆菌、皮肤真菌、赖药性链球菌有抑制作用。中药新制剂工艺研究提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂[提取工艺路线设计]处方中辛夷、薄荷、白芷主要含挥发性成分。采用水蒸气蒸馏法提取，由于是液体制剂，所以不直接提取挥发油而提取芳香水，以挥发油提取率为评价指标，筛选芳香水提取工艺。水提部分麻黄主要有效成分为麻黄碱.黄芩主要有效成分为黄芩苷。为保证制剂质量及临床疗效，以麻黄碱、黄芩苷含量及干膏率作为评价指标，采用正交试验优选水提工艺条件。中药新制剂工艺研究黄芪、麻黄辛夷、薄荷、白芷水煎水煎液除杂浓缩浓缩液水蒸气蒸馏药液药渣挥发油配液提取工艺研究鼻炎通窍喷雾剂工艺路线中药新制剂工艺研究［补元膏］［处方药物］党参、生地、熟地、肉桂、火麻仁、沙参、黄精、大枣、阿胶１．剂型：煎膏剂２．药物性质：火麻仁含３０％干性脂肪油；肉桂含挥发油；其他药物为水溶性成分．提取工艺研究中药新制剂工艺研究补元膏工艺路线火麻仁炒后压榨提取油火麻仁油药渣党参、沙参、生地熟地、黄精肉桂水蒸气蒸馏药液药渣挥发油水煎水煎液除杂浓缩清膏大枣阿胶水煮制泥枣泥烊化胶液成品中药新制剂工艺研究提取工艺条件的研究在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。中药新制剂工艺研究一、工艺条件研究的原则（一）研究工作要有系统性1.要按工艺路线确定的顺序,依先后次序逐一进行,不可遗漏,也不可颠倒；2.对每个环节的主要影响因素进行全面研究；3.对每个影响因素要进行三个水平或更多水平的比较研究。提取工艺条件的研究中药新制剂工艺研究一、工艺条件研究的原则（二）试验研究用原料要保持一致性1.基原品种；2.药用部位；3.产地；4.采收季节；5.加工；6.规格等级；5.主要有效成分含量；一般情况下供筛选研究用中药材最好一次购足，分次使用较好。若研究工作进展较慢，前后相距时间较长，各实验数据是零星积累起来的，最好系统地作一次重复实验。提取工艺条件的研究中药新制剂工艺研究小儿宣肺颗粒剂除杂工艺研究试验内容：比较自然沉降、醇沉、离心、大孔树脂吸附几种除杂方法。评价指标：固形物收率；主药黄芩中黄芩苷含量。中药新制剂工艺研究处方药材1000g水提液8000mlA1000mlB3000mlB11000ml（60%乙醇沉淀）B21000ml（70%乙醇沉淀）B31000ml（80%乙醇沉淀）静置24小时C3000mlC11000ml（3000r/min离心）C21000ml（14000r/min离心）D1000ml大孔树脂吸附中药新制剂工艺研究一、工艺条件研究的原则（三）试验操作应规范化提取工艺条件的研究中药新制剂工艺研究提取工艺条件的研究二、工艺条件研究的方法1.全面试验2.多次单因素试验3.正交设计4.均匀设计中药新制剂工艺研究提取工艺条件的研究试验的因素和水平乙醇回流法因素:乙醇浓度、乙醇用量回流次数、回流时间因素的水平:乙醇浓度（60%、70%、80%）乙醇用量（8倍、10倍、12倍）回流次数（1次、2次、3次）回流时间（1h、1.5h、2h）中药新制剂工艺研究筛选因素