中药新药

中药新药申报时对药理毒理研究的要求新药的概念新药系指我国未生产过的药品，已生产的药品凡增加新的适应证，改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。有效或高于有效是否有效吸收剂量对主要生理为何有效分布系统的影响（协同、相加）转化、排泄其它药理作用量效关系体内变化规律发现新用途时效关系优选给药方案毒理研究参考作用机理临床合理用药毒理研究参考药理毒理研究（组方的必要性）（指导与参考）药理学一般/安全药理学主要药效学药代动力学----------------------------------------------------------致癌性遗传毒性生殖毒性局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全毒理学局部用药毒性全身用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目的药理毒理在新药研究中的地位药理毒理与其它研究的关系新药研究的特点一、概述为药学研究提供生物学支持为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要依据之一一、概述药理毒理在新药研究中的地位用于或拟用于改变或探查生理系统或病理状态下，对使用者有利的物质或产品。…其目的是为了开发具有治疗效益（有效性）和极少副作用（毒性）的新产品。药理、毒理、药学、临床之间的关系密切药理毒理与药学建立在药学研究的基础上药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等质量控制：工艺、质控和标准等药理与毒理药理通常先于毒理研究毒理试验设计必须依据药效剂量一、概述药理毒理与其它研究的关系药理毒理与临床药理毒理研究必须了解拟临床用药情况-为临床研究提供必不可少的依据-可依临床需要，随时配合进行研究评价新药的安全、有效最终在临床一、概述药理毒理与其它研究的关系风险大、周期长、投入大（药物、动物、人力等）一、概述新药研究的特点复杂性和多学科交叉性动物与人的种属差异动物研究的可参考性和局限性对临床疗效和安全的预测性涉及多学科的研究对药学、药理和临床的了解一、概述新药研究的特点3根据临床研究进程，可分阶段研究、申报I-II期临床：满足I期临床周期的急毒、亚急性、安全药理遗传毒性（部分生殖毒性）作用机制III期临床：支持III期临床研究周期的长期毒性继续II期开始的生殖毒性研究致癌研究（大、小鼠约3年的研究）作用机制一、概述新药研究的特点3二、申报资料的基本要求注册分类1“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂”药理毒理方面要求同化学一类药注册分类2“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂”和注册分类4“未在国内上市销售的中药材、新的药用部位制成的制剂”与第1项不同的是无需提供药代动力学注册分类3“中药材的代用品”未被法定标准收载的按2要求，应与被替代药材进行药效、毒理的对比试验；代用品为单一成份应提供药代药代动力学注册分类5“未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂”无法定标准，除常规药理毒理，另提供三致试验中药药理毒理研究的基本技术要求注册分类6“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂”三种情况：传统中药复方制剂:工艺、处方、功能主治属传统，处方中药材具法定标准，且主治病证在国家中成药标准中未收载一般可免药理、毒理研究，但含法定毒性及现代毒理证明为有毒药材，或含有十八反、十九畏，应进行毒理试验。现代中药复方制剂：主要药效、急毒和长毒。含无法定标准的药用物质，按分类2要求。若方中含天然药物、有效成分或化学药品，则应研究其药理、毒理相互作用。天然药物制成的复方制剂：多组分药效、毒理相互影响，即拆方研究。若含无法定标准的药用物质，应按分类2要求。中药药理毒理研究的基本技术要求注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的制剂”。除“中药注射剂”外，包括水针、粉针、大输液间相互改变。需提供药效、一般药理、急/长毒、制剂安全试验。含非法定标准的中药材、天然药物--三致试验注册分类8“改变国内已上市销售药品给药途径的制剂”新的给药途径的药理毒理。注册分类9和10“改变国内已上市销售药品剂型的制剂”；“改变国内已上市销售药品工艺的制剂”试验说明新制剂的特点。适应证原则上应同原制剂。改变剂型或工艺有不同要求，如引起质的改变，应比较新制剂和原制剂的药理毒理。否则可减免申报资料。中药药理毒理研究的基本技术要求注册分类11:已有国家标准的中成药和天然药物制剂。可不提供药理毒理资料其它-补充申请第6项改变生产工艺，不应导致药用物质基础的改变，必要时应比较药效、急毒-补充申请第20项完善说明书的安全内容，应提供毒理研究或文献资料。-增加新的适应证或功能主治，需延长用药周期或增加剂量，应提供药效学和一般毒性。中药药理毒理研究的基本技术要求药理试验设计要点毒理试验设计要点申报资料的基本要求药理毒理试验设计要点申报资料的基本要求药理试验药理试验设计要点非临床药理学研究涉及的内容主要药效学（含作用机制）一般（安全）药理学药代动力学申报资料的基本要求药理试验主要药效学（含作用机制）申报资料的基本要求药理-主要药效来源：原料、制剂、批号配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件动物情况：体重、性别、数量、实验环境：饲养和居住条件、温度、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号申报资料的基本要求药理-主要药效受试药物试验动物试验仪器动物模型：选择依据（敏感、专家动物）给药途径：拟临床途径给药时间：反映最佳疗效给药体积：根据不同动物的限量要求剂量设计：体内：3个剂量-量效关系或测定ED50值体外：5个剂量-量效曲线或IC50值剂量单位的表示申报资料的基本要求药理-主要药效试验方案观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察时间：能反映发挥药效的基本过程试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验结果：实测数据、统计方法试验结论：客观、真实、专家分析参考文献：原文、译文申报资料的基本要求药理-主要药效试验方案作用机制的研究涉及范围与目的研究阶段研究的方法研究的结论申报资料的基本要求药理-作用机制目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，根据药物特点增加有关系统的观察技术要求：基本同药效研究剂量设置：参考主要药效剂量，一般2-3个剂量给药途径：拟临床途径或在体研究动物：尽量使用清醒动物申报资料的基本要求药理-一般药理一般药理基本要求可考虑免做安全性药理研究的药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安全性药理学终点往往作为毒理学或/和药效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。申报资料的基本要求药理-一般药理了解药物在体内的代谢和转运过程了解不同种属动物之间的差异解释药效和毒性作用为毒性试验的设计与结果分析提供依据为临床研究设计提供参数评价有效、安全的重要组成部分之一申报资料的基本要求药理-药代动力学动物药代动力学研究的目的创新药新制剂（速、缓、控释制剂）改变途径的制剂（可能明显影响安全性和有效性）改酸根或碱基申报资料的基本要求药理-药代动力学药代动力学涉及的新药范围药代动力学的数学模型主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征蛋白结合或药物的相互影响口服制剂-生物利用度研究申报资料的基本要求药理-药代动力学药代动力学研究内容动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少一种动物与药效、毒性试验一致尽量在清醒状态下试验口服给药不宜用兔等食草动物有些情况可考虑使用一种动物申报资料的基本要求药理-药代动力学考虑要点生物样品研究与分析的基本要求灵敏度：至少能检测出3—5个半衰期的血药浓度或能检测出Cmax的1/10—1/20浓度专一性：内源性物质和代谢物不应干扰样品测定能证明所测药物为原形药或其代谢产物精密度：日内和日间的变异系数（RSD〈10%）回收率：药物的生物样品回收率70%标准曲线：分别制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆中的标准曲线，求出相关系数。生物样品的稳定性：样品的予处理、贮存、冻融影响等内源性的药物：注意内源性物质的干扰申报资料的基本要求药理-药代动力学血浆蛋白结合率-药物血浆蛋白结合程度和量-效关系体外或体内给药后取样的体外方法动物和人的血浆蛋白结合试验至少设置3个浓度，每一浓度至少3次试验药物代谢的相互影响探讨药物对药物代谢酶的影响，如对细胞色素P450同工酶的诱导或抑制多种药物同时使用的药物间相互作用申报资料的基本要求药理-药代动力学结果与分析：详述方法学提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动力学试验中有关吸收,分布,代谢和排泄试验的研究结果对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的AUC重叠；不同动物或不同给药途径的参数相差较大的结果进行分析。对临床给药剂量、给药次数和间隔、给药途径等方案设计提出建议。申报资料的基本要求药理-药代动力学申报资料的基本要求毒理试验毒理试验设计要点急性（单次给药）毒性长期（重复给药）毒性致突变（遗传毒性）生殖毒性致癌性其它毒性（过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、药物依赖性等试验）申报资料的基本要求毒理研究毒理研究范围用药剂量大重视预试验：毒性范围较窄委托其它单位研究-学科之间的衔接-提供必要的相关资料GLP要求申报资料的基本要求毒理研究-共性问题毒理研究的共性多大剂量/暴露量在动物上产生毒性作用？多大剂量/暴露量在动物上未产生毒性作用？所用的动物相关模型是否能预示人体毒性？毒性反应的表现和持续时间？单次和多次给药的作用是否不同？毒性反应是否可逆？毒性靶器官或靶系统？所表现出的毒性是否是该类化合物可预期的？是否产生毒性代谢物？是否对毒性产生适应性调节？以上答案构成了支持起始和后续临床研究的毒理学基础申报资料的基本要求毒理研究-共性问题根据临床医生的需要，毒理学研究需要回答以下问题化学药品：原料、制剂生物制品：制剂中药：原料、制剂、浸膏一种动物同药效试验啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。理由充分，一种相关动物相关的、表达人受体的转基因动物或同种蛋白申报资料的基本要求毒理研究-共性问题受试药物试验动物急性（单次给药）毒性申报资料的基本要求毒理研究-急毒指动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量。LD50值的意义是：LD50越小表示药物的急性毒性越大。动物：小鼠、大鼠等动物与分组：一般5组；每组10只雌、雄各半。试验前禁食给药途径：临床给药途径观察14天，进行大体解剖观察，如有改变-病理检查申报资料的基本要求毒理研究-急毒LD50试验指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量动物：小鼠、大鼠、犬等动物数：小动物20只；大动物4只雌、雄各半。试验前动物应注意禁食给药途径：临床给药途径观察14天，进行大体解剖观察，如有改变-病理检查申报资料的基本要求毒理研究-急毒最大耐受量试验该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达到最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。具体要求可参照最大耐受量试验。低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg动物数一般≥5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小时，观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量申报资料的基本要求毒理研究-急毒最大给药量试验限量试验长期（重复给药）毒性申报资料的基本要求毒理研究-长毒观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周期（3-4倍以上）的情况下所出现的毒性反应设法发现引起毒性反应的剂量