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循证证据级别及研究类型简介张永燊2015.9.18临床研究证据级别临床研究的证据级别分类目前，被国际上广泛接受和使用的证据等级划分标准主要来自牛津大学循证医学中心（OxfordCentreforEvidence-basedMedicine）在2001年制定的证据等级标准（证据水平分为5级，推荐建议分为A、B、C、D4级）以及在2004年推出的将各个分级标准综合而形成的GRADE标准（分为高、中、低、极低4个等级；推荐建议只分为“强”、“弱”两级）。临床研究的证据级别金字塔杨学宁.临床证据水平分级和推荐级别.循证医学.2003,3(20):111-3.RCT临床研究的证据级别金字塔SUNYDownstateMedicalCenter.MedicalResearchLibraryofBrooklyn7Author|00MonthYearSetareadescriptor|Sublevel1临床指南均给出证据推荐级别和证据水平UpdateonPreventionofCardiovascularDiseaseinAdultsWithType2DiabetesMellitusinLightofRecentEvidence:AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociationandtheAmericanDiabetesAssociation8Author|00MonthYearSetareadescriptor|Sublevel1临床指南均给出证据推荐级别和证据水平Ⅰ类获益〉〉〉风险应实施/给予操作/治疗Ⅱa类获益〉〉风险需要有专门目的的研究实施/给予操作/治疗是合理的Ⅱb类获益〉=风险需要多个目的的研究，更多登记数据会有用可考虑实施/给予操作/治疗Ⅲ类无获益或有害A级•评估多个人群•数据来自多项随机临床试验（RCT）或荟萃分析推荐操作/治疗有用/有效多项RCT或荟萃分析提供了足够证据推荐倾向于操作/治疗有用/有效多项RCT或荟萃分析得出的证据不一致关于有效性/疗效的推荐未被广泛认可多项RCT或荟萃分析得出的证据相当不一致推荐操作/治疗没有用/无效，甚至可能有害来自多项RCT或荟萃分析提供了足够证据B级•评估人群有限•数据来自单项RCT或非随机研究推荐操作/治疗有用/有效证据来自单项RCT或非随机研究推荐倾向于操作/治疗有用/有效单项RCT或非随机研究得出的证据不一致关于有效性/疗效的推荐未被广泛认可单项RCT或非随机研究得出的证据相当不一致推荐操作/治疗没有用/无效，甚至可能有害证据来自单项RCT或非随机研究C级•评估人群非常有限•专家共识意见，病例研究，或诊疗标准推荐操作/治疗有用/有效专家共识意见，病例研究，或诊疗标准推荐倾向于操作/治疗有用/有效专家意见有分歧，病例研究，或诊疗标准关于有效性/疗效的推荐未被广泛认可专家意见有分歧，病例研究，或诊疗标准推荐操作/治疗没有用/无效，甚至可能有害•专家的共识意见，病例研究，或诊疗标准临床研究类型简介随机对照试验（RandomizedControlledTrial）基本方法:将研究对象随机分组,对不同组实施不同的干预,以对照效果的不同。在研究对象数量足够的情况下,这种方法可以确保已知和未知因素对各组的影响相同。特征为：1、随机分组参加者（研究对象）被分配完全是随机的（eg.利用随机数字分组，研究者和研究对象双盲）2、设置对照≥2组，通常有多个组别3、施加干预eg.不同组别不同给药，或药物不同，或剂量不同4、具有前瞻性5、论证强度为最强金标准，临床证据分级中的Ⅰ级证据王吉耀译.临床研究基本概念.lancettextbookRCT举例：以下均为随机对照试验（RandomizedControlledTrial，RCT）艾塞那肽AMIGO研究：目的及设计5μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID安慰剂对照临床试验开放延伸试验治疗(周)-4043034156安慰剂导入期5μg艾塞那肽BID安慰剂BID5μg艾塞那肽BID•2型糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究•无洗脱期–早餐及晚餐前15分钟皮下注射艾塞那肽或安慰剂DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.本研究在二甲双胍和/或磺脲治疗后未能获得血糖控制的2型糖尿病患者中，评价了艾塞那肽（艾塞那肽BID）改善血糖控制的能力。CONFIDENCE研究设计筛选期(3-7天)艾塞那肽5μgBID治疗4w后，10μgBID末次访视(V1)W4(V2)W8(V3)W12(V4)W36(V6)W24(V5)W48(V7)吡格列酮起始剂量：30mgQD治疗4周后，45mgQD胰岛素[精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(25R)]起始剂量：0.4IU/kg/天随访期随机分组W16(T1)W20(T2)W24(T3)W28(T4)W40(T5)W44(T6)新诊断T2DM患者(HbA1c7-10%)•比较艾塞那肽、胰岛素或吡格列酮治疗新诊断T2DM患者的降糖疗效和β细胞功能：一项多中心、随机平行组试验CONFIDENCE子研究设计筛选期(7天)艾塞那肽5μgBID治疗4w后，10μgBID末次访视(V1)W4(V2)W8(V3)W12(V4)W36(V6)W24(V5)W48(V7)吡格列酮起始剂量：30mgQD治疗4周后，45mgQD胰岛素[精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(25R)]起始剂量：0.4IU/kg/天随访期随机分组W16(T1)W20(T2)W24(T3)W28(T4)W40(T5)W44(T6)新诊断T2DM患者(HbA1c7-10%)•比较艾塞那肽、胰岛素或吡格列酮治疗新诊断T2DM患者的肝脏脂肪含量及体脂分布的影响：一项单中心、随机平行组试验Meta（荟萃）分析定义：Thestatisticalanalysisoflargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings即：对具备特定条件的、同课题的诸多研究结果进行综合的一类统计方法王吉耀译.临床研究基本概念.lancettextbookMeta分析基本步骤1.明确简洁地提出需要解决的问题。2.制定检索策略，全面广泛地收集随机对照试验。3.确定纳入和排除标准，剔除不符合要求的文献。4.资料选择和提取，包括原文的结果数据、图表等。5.各试验的质量评估和特征描述。6.统计学处理。7.结果解释、作出结论及评价。8.维护和更新资料。王吉耀译.临床研究基本概念.lancettextbookMeta分析Meta分析优点：论证强度为临床证据分级中的Ⅰ级证据1.能对同一课题的多项研究结果的一致性进行评价2.对同一课题的多项研究结果作系统性评价和总结3.提出一些新的研究问题，为进一步研究指明方向4.当受制于某些条件时，如时间或研究对象的限制，meta分析不失为一种选择5.从方法学的角度，对现阶段某课题的研究设计进行评价6.发现某些单个研究未阐明的问题王吉耀译.临床研究基本概念.lancettextbook森林图如何解读森林图即：meta分析图，表示系统评价的资料合成的结果王吉耀译.临床研究基本概念.lancettextbook森林图如何解读图上方为标题（Comparsion）和判效指标（Outcome）图中从左到右依次为单个研究（Study）、试验组（Treatment）对照组（Control）、比值比（OR）、权重（Weight）等中间的短横线代表一个试验结果的可信区间，位于横线中部的小方块代表（OR）比值比（oddsratio,OR）是病例-对照研究中常用的衡量关联的方法，它显示在病例组中暴露的可能性除以对照组中暴露的可能性。如果病例组和对照组暴露的可能性相等，比值比为1.0，提示没有意义，如果病例组暴露的可能性高于对照组OR高于1.0，提示暴露与危险性增高有关,反之OR低于1.0提示保护性作用。横断面研究、队列研究和随机对照研究中，OR是暴露组中发生疾病的可能性除以非暴露组中发生疾病的可能性。可信区间是指比值比的真值可能存在的范围，反映结果的精确性，范围越宽，横线越长，说明样本的量较小，结果欠精确可靠。范围越窄，横线越短，说明样本量较大，结果精确性可靠。Cochrane系统评价中使用的可信区间是95%或99%中线代表OR=1，最下方的菱形符号代表纳入全部试验的综合结果，短横线/菱形符号中与中线接触或相交表示差异无显著统计学意义。对不利结局，短横线/菱形符号在中线左边表示有效，在右边表示无效。对有利结局则相反权重（weight）表示各个试验结果在总体结果中所占的百分比，一般病例数越多，权重越大王吉耀译.临床研究基本概念.lancettextbookMeta分析举例GLP-1RA与安慰剂相比呕吐发生率显著升高26Author|00MonthYearSetareadescriptor|Sublevel1队列研究&回顾性研究暴露结局结局王吉耀译.临床研究基本概念.lancettextbook暴露队列研究回顾性研究时间轴“队列”的起源队列(Cohort)这个词起源于军事，而非医学。一个队列指的是罗马军队中一个步兵大队，由300-600人组成;10个队列组成一个军团该词的词源告诉我们一个很有用的概念:队列研究(cohortstudy)由一群或一组人群组成，在时间方向上从暴露迈向结局。王吉耀译.临床研究基本概念.lancettextbook队列研究（Cohortstudy）基本方法:将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法特征为：1、属于观察法2、设置对照≥2组，通常有多个组别3、由因到果4、能确证暴露与结局的因果关系5、论证强度一般为临床证据分级中的Ⅱ级证据eg.新药上市后的监测王吉耀译.临床研究基本概念.lancettextbook队列研究举例CHOICE研究：艾塞那肽vs胰岛素CHOICE研究是一项24周、前瞻性、非干预观察性研究，2515名初始接受艾塞那肽BID或任意胰岛素治疗的2型糖尿病患者纳入研究，分别于6,12,18,24月时收集临床数据。治疗分组是非随机的，患者治疗方案由医师决定。进入研究时，患者可能服用任一种口服降糖药。基线数据Initiators:入组时接受注射治疗的患者;Persister:观察期间未明显改变治疗方案的患者MathieuC,etal.DiabetesTher.2013Dec;4(2):285-308.CHOICE研究：艾塞那肽队列有更多患者“三项达标”“三项达标”复合终点：A1c7.0%，无体重增加（≤1kg），无低血糖25.91032.211.805101520253035initiatorspopulationpersisterspopulation同时达到血糖7.0%、无体重增加、无低血糖目标的患者比例（%）n11146441274815艾塞那肽BID胰岛素MathieuC,etal.DiabetesTher.2013Dec;4(2):285-308.Initiators:入组时接受注射治疗的患者;Persisters:观察期间未明显改变治疗方案的患者回顾性研究病例对照研究（Case-controlledstudy）也叫回顾性研究概念:这种类型的研究从结局（例如疾病）开始着手，从时间上向曾经看，寻找引起该结局的暴露因素，是追溯性研究。基本方法:回顾性研究的对象是根据其在过去某时点的特征或暴露情况而入选并分组的，然后从已有的记录中，追