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多发性骨髓瘤肾损害诊断和治疗多发性骨髓瘤肾病(myelomakidneydisease，MKD)流行病学及发病机制1临床表现及病理特征2治疗进展与诊治流程3小结42流行病学MM占所有肿瘤的比例约1％，占血液系统肿瘤的10％，在美国发病率为3/10万，我国年发病率估计1/10万MM为中老年疾病。欧美为65~75岁，中位年龄68岁，男＞女。我国为55~65岁，＜40岁占10.8%，男：女＝2.35∶1MKD发生率为60%~90%，肾衰竭在MM患者死因中排第二，仅次于感染MKD中，确诊MM+ESRD患者常2-9月内死亡，仅30%患者可超过3年；MKD患者占透析总人数的1%，其2年死亡率为58%（其它HD患者为31%）3肾小球损害肾淀粉样变性轻链/重链沉积病伴单克隆Ig沉积的增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎免疫触须样肾炎……MKD肾小管损害管型肾病急性肾小管坏死轻链范可尼综合征轻链肾小管病……临床分类4发病机制——生理状态尿轻链蛋白的形成免疫球蛋白分子由2条重链和2条轻链组成正常人每日产生游离轻链（FLC）约500mg，其中κ为单体，λ为二聚体κ产生速度是λ的2倍，但分子量小，其肾小球滤过率是λ的3倍，因此血清κ浓度较低，为7.3(3.3-19.4)mg/L，λ较高，为12.7(5.7-26.3)mg/L，κ/λ比值0.6(0.26-1.65)FLC进入肾小管后，约10%分解，80%被重吸收，剩余10%尿中排出。正常人尿每日FLC约10mg/L尿κFLC浓度5.4±4.9mg/L，λFLC浓度3.2±3.3mg/L，κ/λ比值约1.8:15不同肾功能状态对血清FLC的影响随着GFR下降，肾小球对κ、λ滤过率明显下降，但由于κ产生速度明显快于λ，血清κ水平增加也较快，因此κ/λ比值逐渐升高，CKD5期约1.8:1Hutchison，2016，CJASN6轻链对肾小管的直接毒性轻链蛋白直接对肾小管细胞损伤导致溶酶体破裂，小管细胞崩解、脱落及坏死，轻链蛋白渗入并沉积于肾小管基底膜外侧及肾间质，引起间质的细胞反应Bence-Jones蛋白管型形成轻链蛋白与小管上皮的Tamm-Horsfall蛋白结合，形成浓稠的不易排出的蛋白管型，阻塞肾小管管型周围常有细胞反应，许多单核细胞和多核巨细胞包绕管型7高钙血症对肾小管的损害诱发脱水，加速管型肾病的形成钙直接损伤肾小管钙沉积于肾小管的胞浆、基底膜、线粒体，在肾小管和间质形成钙盐结晶，诱导炎细胞侵润，造成肾小管间质萎缩、纤维化，呈现慢性间质性肾炎表现高尿酸血症对肾小管的损害肿瘤细胞核酸分解增加可出现高尿酸血症，尤其是化疗后，血中核酸代谢产物尿酸明显增加。尿酸结晶多沉积于远端小管和集合管8多发性骨髓瘤肾病(myelomakidneydisease，MKD)流行病学及发病机制1临床表现及病理特征2治疗进展与诊治流程3小结49临床表现•肾外表现•浸润性表现：如贫血、血小板减少、骨痛、髓外浸润、神经系统病变等•异常Ｍ蛋白相关症状：如感染发热、出血倾向、高黏滞综合征、淀粉样变等•有报道432例MM中，乏力与骨痛是首诊最常见主诉(分别占60·9%和54·9%)，其次为出血和发热(分别占20·8%和16·0%)，伴有肝、脾和淋巴结肿大的分别为15·7%、9·7%和8·3%。初诊时81%有贫血(Hb≤100g/L)，高黏血症、高钙血症、高尿酸血症及肾功能不全及淀粉样变等并发症的比例分别为60·1%、9·1%、39·4%、21·1%和1·1%•肾脏表现发生率60-90％10肾脏表现1.单纯蛋白尿无症状期数年，最长可20年。约65％～90％的骨髓瘤患者本周蛋白阳性突发性血尿：肾静脉血栓、肾结石、高钙血症和高钙尿症及高尿酸血症等2.肾病综合征多伴发肾淀粉样变、轻链沉积症11肾脏表现3.肾小管功能异常远端小管功能不全：多饮、多尿、尿酸化功能和尿浓缩功能障碍(低渗尿和尿比重降低)，甚至表现为肾性尿崩症成人范可尼综合征：主要表现为近端小管再吸收障碍，如糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、重碳酸氢盐的丢失、尿尿酸增加，并可出现多尿、低血钾及高氯性酸中毒、肾性骨病(骨软化症)。典型范可尼综合征在MM中并不多见，仅约10%；但有近半数患者可有某种再吸收功能障碍肾小管酸中毒：以近端小管酸中毒(II型)为多见12肾脏表现4.急性肾损伤发生率为8%~10%。如及时去除诱因，多数患者可望恢复原因：多因高钙血症、脱水(如因腹泻、呕吐、利尿剂等)、肾毒性药物(如氨基苷类抗生素)、造影剂、高尿酸血症(特别是化疗后)、高黏滞血症及严重感染等诱发5.慢性肾功能衰竭发生率为40%~70%管型肾病、高钙血症、尿酸肾病、肾淀粉样变、高黏滞血症和肾盂肾炎，均可加重或诱发慢性进行性肾衰竭13管型肾病CastNephropathy肾小管管腔内见浓稠的蛋白管型伴有裂纹管型伴有多核巨细胞的反应14轻链沉积病PASM染色：系膜呈结节状PAS染色：肾小管基底膜增厚，扭曲15轻链沉积病Κ链在肾小球及鲍曼氏囊壁沉积Κ链在管基底膜沉积16轻链沉积病—电镜检查肾小管基底膜内侧可见带状电子致密物可见呈颗粒状电子致密物17肾淀粉样变性—刚果红染色淀粉样物质沉积处（系膜区、动脉壁呈红色）18肾淀粉样变性—免疫组织化学染色Λ轻链在肾小球系膜区、间质小动脉血管壁大量沉积19肾淀粉样变性PASM系膜基质无细胞性增宽，大量淡染均质物质沉积20淀粉样变性肾病—电镜检查系膜区纤维样物质沉积淀粉样纤维直径8-10nm，排列无序21MKD患者临床特点•血肌酐升高较快，多与原发性肾病进程不符•胃肠道症状出现早，与毒素增加不符且透析后缓解不明显•贫血与血肌酐不符且不易纠正•血小板进行性下降，出现眼眶周围淤血，易考虑肝素诱导血小板减少症•血钙（2.6mmol/L)不低，有别于CKD-MBD•血压低，不能耐受普通透析22MKD肾穿刺指征绝大多数MKD患者不需肾穿刺，但在以下3种情况时可考虑：肾小球损害为主，蛋白尿＞1g／24h临床静止且蛋白电泳无明显单克隆蛋白成分的骨髓瘤患者发生ARF虽推测为管型肾病，但有多种因素致肾衰，为分析肾小管间质损害及预测肾衰是否可逆23多发性骨髓瘤肾病(myelomakidneydisease，MKD)流行病学及发病机制1临床表现及病理特征2治疗进展与诊治流程3小结424MKD治疗的目标和原则目标：降低血液中异常球蛋白的浓度，避免进一步加重肾损害，促进肾功能的恢复及时有效的化疗干预是管型肾病治疗的基础原则：新的化疗方案应联合地塞米松以期获得迅速有效的疗效确保这些药物在慢性肾功能不全患者，包括透析患者中应用的安全性和有效性若拟行干细胞移植，所选化疗药物不能影响外周血干细胞的采集25化疗药物选择长春新碱、阿霉素、地塞米松等药物：在肾功能不全时无需调整剂量美法仑：水解后经过肾脏排泄，如GFR40-50ml/min，将初始剂量减少一半，GFR30ml/min的患者不宜应用美法仑26化疗药物选择硼替佐米：起效快，其清除不依赖肾脏，在肾损害或透析患者中无需调整剂量还可以通过抑制NF-kB减轻肾脏炎症，有利于ARF恢复为小分子物质，可通过血液透析清除，于非血液透析日应用肾脏好转率为71％～94％，联合其他化疗药物治疗MM缓解率为82％～100％一项多中心回顾性研究发现，24例需要透析的MM患者接受以硼替佐米为基础的化疗方案(剂量为1.3mg/m2，平均7疗程，同时联合其他化疗药物如地塞米松、沙利度胺或多柔比星)后，总治疗反应率达75％，4例完全缓解，脱离透析，药物起效时间平均12.5月(2.5～20月)，持续完全缓解的平均时间为15月(6～20月)Blood，2007，109(6)：2604-260627化疗药物选择•沙利度胺通过肝代谢，不通过肾脏排泄，在肾功能衰竭患者中浓度无明显增加。但应用于严重肾衰竭患者可引起顽固性高钾血症对MM治疗有反应的患者，80％肾功能好转•雷利度胺主要经肾脏排泄，Ccr50mL／min时应调整剂量，且剂量调整后对抗肿瘤的效应与肾功能正常者相似•三种新型化疗药物的比较：三种药物在适当剂量下对MKD患者都安全有效（治疗反应率无明显差异）回顾性观察133例初治MKD，发现硼替佐米、沙利度胺、雷利度胺组肾功能恢复率分别为77％，55％，43％，P=0.011；肾功能恢复的中位时间为1.34月，2.7月，6月，P=0.0228体外清除sFLCsFLC主要由肾脏清除。sFLC产生异常增多将导致FLC的沉积，进而可能引起管型肾病sFLC的下降可减轻、延缓甚至终止肾损伤体外直接清除sFLC为有效的MKD治疗方法方法：血液透析、血浆置换、高截留量血液透析29血液透析/滤过清除FLC疗效欠佳LC,总FLCs;Co,健康对照组;CRF尿毒症透析组HD/HDF,血透或血滤;pre,治疗前;post,治疗后2h;HF,高通量透析膜;LF,低通量透析膜aP0.05;bP0.01.NephrolDialTransplant(2002)17:879–88330血浆置换将血液引出体外，使用膜式分离器，将血浆和血液分离，将分离出的血浆废弃，补充配型合适的等量血浆，回输到体内31细胞成分血浆区血细胞置换液废弃液血浆置换plasmaexchange分离弃掉含轻链血浆,补充正常血浆血浆成分32动脉血路静脉血路新鲜冰冻血浆分离出血浆33血浆置换治疗MKD的疗效•疗效欠佳，可能与单次治疗时间较短、只能清除血管内sFLC有关•sFLC是小分子蛋白，在血管内、血管外组织间隙和组织水肿液中浓度相近，血管内部分仅占总含量的15％～20％，3.5L的血浆置换只能清除血管内含量的65％，一旦终止血浆置换，sFLC迅速从血管外组织重新分布至血管内，导致血清sFLC水平恢复到治疗前基线水平•一项历时5年的基于UK和MERIT(MyElomainRenalImpairmentTrial)数据的多中心随机对照研究近期已结束(未发表资料)34高截留量血液透析(highcutoffhemodialysis,HCO-HD)HCO-HD通过增大滤过膜孔径和延长透析时间大量清除sFLC新近上市的GambroHCO1100透析器，膜孔径8~10nm，是高通量膜孔径的2~3倍，是血浆分离器膜孔径的1/20高截留量透析对大分子物质清除具有显著的优势，可有效筛选出分子量在4.5-5.0万D以下的蛋白质，对sFLC的清除率可达10～40ml/minsFLC清除量受原sFLC浓度、透析间期、透析血流量和透析膜表面积影响1例患者治疗前血清KFLC浓度达42g/L经18次透析(每次10h)治疗后，清除的FLC1.7kgHCO-HD清除sFLC比血浆置换更有效，标准透析剂量较连续10d的血浆置换治疗清除的sFLC更多353637骨髓瘤管型肾病的最优治疗策略1.EuLITE(EuropeanTrialoffreelightchainremovalbyextendedhaemodialysisincastnephropaty)欧洲延长透析清除FLC2.MYRE(studiesinpatientswithMMandRFduetomyelomacastnephropaty)以上两项研究均在硼替佐米治疗基础上，观察HCO-HD治疗骨髓瘤管型肾病的效能，主要终点为脱离透析38MKD一般治疗（一）去除诱因：纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造影剂、利尿剂、非甾体类消炎药和肾毒性药物，积极控制感染充分饮水：分次摄入足够液量，保证尿量＞2～3L/d，如遇脱水时更应予多饮水，甚至静脉补液，部分ARF患者只需摄入足够液体（＞3L/d）就可逆转肾功能，老年人、心力衰竭者必要时监测中心静脉压碱化尿液：口服和静脉注射碳酸氢盐，维持尿pH＞7，合并高钙血症者注意尿pH检测，保持尿pH在6.5～7.0，纠正高血钙后仍应以碱化尿液为主防治高血钙：及时补液，适当使用肾上腺皮质激素、降钙素等，严重高血钙可低钙透析39MKD一般治疗（二）治疗高尿酸血症：特别在化疗时应密切观察血尿酸变化，并增加水分摄入、碱化尿。如血尿酸升高时，同时应用别嘌呤醇，抑制尿酸生成；别嘌