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程鲁榕（仅代表个人观点）新药申报的药理毒理案例分析药理毒理在新药研发中的地位承上启下桥梁新药申报药理毒理案例分析药学药理毒理临床•药学问题多数可以补充完善•药理毒理决定进临床的关键新药申报药理毒理案例分析-药效研究支持适应证或功能主治？-毒理研究安全剂量范围？毒性的可接受？-危及生命的疾病-一般疾病的长期使用新药申报药理毒理案例分析药理毒理案例涉及的问题-不批准-退审-补充资料新药申报药理毒理案例分析中药一类创新药（血液系统）药效-作用弱长毒-2种动物犬中/高：抽搐、呕吐、流涎、软瘫安全范围窄（2倍）一般药理-对应剂量和指标?综合评价-综合分析?风险、利弊评估?临床选择的安全药物多实例新药申报药理毒理案例分析化药1+2类国外上市，改变途径、增加适应证给药途径（IV-PO）新适应证：长期使用被委托单位：药代：无长毒：IV动物毒性（文献）周期、途径？问题：委托单位：对新药研发不了解被委托单位：没经验/不负责？实例新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析如何应对？不批准退审补充资料规避--减少新药申报药理毒理案例分析一、新药的前期调研二、方案的整体设计试验的分期规划三、新药评价的重点如何规避和减少风险新药申报药理毒理案例分析新药的前期调研新药申报药理毒理案例分析申报品种法规指南•新药的前期调研新药申报药理毒理案例分析•关注-注册管理当局现行要求-法规与技术要求的进展-申报与规定之间的差异新药申报药理毒理案例分析改变国内已上市销售药品剂型-简单改剂颗粒剂改为咀嚼片-减免临床的申请受理日期:2005年7月6日根据国食药监注[2005]238号文“关于实施《药品注册管理办法》有关事项的通知三（二）”发布日期:2005年6月23日：“自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具有相应生产条件的药品生产企业提出”。该申报单位不具有相应生产条件新药申报药理毒理案例分析实例•注册法规、指南交叉不同中药、化药、生物制品明确注册分类定位确定技术要求细节新药申报药理毒理案例分析•一类新药中药：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂化药（2）：天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂•五类新药中药：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂生物制品：由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品新药申报药理毒理案例分析•已有国家标准的注射剂，如未曾按《新药审批办法》《药品注册管理办法》进行评价和审批，建议根据适应证、疗程等考虑一般药理、急毒、长毒研究•提供已有国家标准品种的安全、有效性文献综述、国家药品不良反应监测中心检索报告。根据ADR进行相应安全性研究。中药新药申报药理毒理案例分析•滴眼剂-滴耳剂改变剂型？改变途径？7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。中药实例新药申报药理毒理案例分析要求不同•注册分类7：改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂-不同途径间相互改变-局部给药改为全身给药药效急毒、长毒（局部毒性试验）新药药理毒理申报问题-新药前期调研中药•注册分类8“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”(途径不变）改剂型-说明优势、特点适应证范围原则同原制剂工艺：无质的改变–减免药理毒理有质的改变-药效比较急/长毒缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学比较-活性/代谢产物新药药理毒理申报问题-新药前期调研中药•掌握最新进展-安全评价（毒理、临床）国外撤市（同结构/同系物）国内通报（同类问题）新发现/认识（马兜铃酸、葛根素）-审评部门新发布的指南、会议纪要抗高血压复方制剂中药改剂型新药申报药理毒理案例分析•葛根素注射剂溶血性贫血•穿琥宁注射剂血小板减少新药申报药理毒理案例分析•XX胶囊-退审1、雄黄日服生药量为0.3-0.40g,超过药典（0.05-0.1g）-安全?雄黄主要成分As2S2的可溶性砷-体内蓄积毒性-未提供支持安全性的研究2、临床考虑，用于治疗感冒、上感等常见病，且同类药多，无必要开发新药申报药理毒理案例分析•问题的必要沟通-无相应法规、指南可循-试验设计的可行性如特殊给药部位：腔道/埋植无动物模型：红斑狼疮牛皮癣新药申报药理毒理案例分析方案整体设计与试验分期规划新药申报药理毒理案例分析药理毒理研究资料项目•药理毒理研究资料综述•主要药效学试验资料及文献资料•一般药理研究的试验资料及文献资料•急性毒性试验资料及文献资料•长期毒性试验资料及文献资料•过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料•复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料•致突变试验资料及文献资料•生殖毒性试验资料及文献资料•致癌试验资料及文献资料•依赖性试验资料及文献资料•动物药代动力学试验资料及文献资料新药申报药理毒理案例分析•非临床研究咨询会-长毒方案药效研究-剂量？适应证-几种？临床人群-儿童/成人？实例新药申报药理毒理案例分析•咨询会暴露的问题研发起步的关键？研发目标的定位？研发的系统安排？实例新药申报药理毒理案例分析•统军的指挥人员•立题的专家论证•试验的阶段安排•阶段的小结分析•及时的调整补充•申报的资料贯通新药申报药理毒理案例分析专家论证的前提文献/试验/思路依据-立题-问题必要时新药申报药理毒理案例分析XXXX滴丸补充申请-修改适应证冠心病心绞痛改“缺血性心脏病”—扩大适应证缺血性心脏病（冠心病）分五型心绞痛型仅为其中一种类型临床Ⅱ、Ⅲ期试验-心绞痛型实例9类新药新药申报药理毒理案例分析-化学结构改造-有的国家撤市-临床开发价值-研究比较重点实例一类新药新药申报药理毒理案例分析•不同类别新药启动试验的选项考虑创新药改剂型仿制药新药申报药理毒理案例分析药学研究工艺基本确定药效预研究急毒亚急毒按申报要求创新药物确定临床适应证主要药效一般药理/药代长毒等研究药代方法前期药学研究工艺基本确定根据需要改剂型/改盐等药代比较先行药效比较毒性比较各试验环环相扣专业沟通信息共享定期交流整体衔接委托研究新药申报药理毒理案例分析试验必备信息结构类型/组分拟定的适应证药效研究资料主要毒性反应委托研究保密？新药申报药理毒理案例分析药材成分不清楚-如含川乌、草乌剂量设计相应毒性指标-如含补骨脂、白芷潜在的光敏毒性？委托研究新药申报药理毒理案例分析实例•阶段的小结分析药效结果：适应证调整毒性结果：风险考虑申报调整新药申报药理毒理案例分析•阶段的小结分析XX脂质体动物模型：靶向性？毒性比较：差异性？新药申报药理毒理案例分析实例新药评价重点新药申报药理毒理案例分析药理毒理与药学、临床之间的关系密切药学毒理药理临床新药申报药理毒理案例分析•药理毒理研究资料综述•主要药效学试验资料及文献资料•一般药理研究的试验资料及文献资料•急性毒性试验资料及文献资料•长期毒性试验资料及文献资料•过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料•复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料•致突变试验资料及文献资料•生殖毒性试验资料及文献资料•致癌试验资料及文献资料•依赖性试验资料及文献资料•动物药代动力学试验资料及文献资料药理毒理研究涉及的内容-药理研究资料药效（机制）、药代-毒理研究资料急毒、一般药理、长毒三致、依赖性、耐受性…新药申报药理毒理案例分析主要药效学研究新药申报药理毒理案例分析常见问题•适应证过多•试验针对性不强、有效性不充分•试验方案设计问题设计思路/模型选择/特殊溶媒阳性对照/量效或时效关系•数据整理与统计处理•结果分析-专业性、客观分析/评价作用特点、对其他研究的提示新药申报药理毒理案例分析药效与临床的关系确定：-适应证-功能主治主要药效研究目的新药申报药理毒理案例分析为药代、毒性提供依据剂量周期给药方案（如联合用药）涉及重要试验-考虑权威复核主要药效研究新药申报药理毒理案例分析确定临床治疗目标不宜过多先宜后难分阶段报主要药效研究新药申报药理毒理案例分析确定药效试验方案明确试验选择依据体内模型体外试验主要药效研究新药申报药理毒理案例分析化学药品：-多数有针对性中药：-多数作用广泛主要药效研究新药申报药理毒理案例分析试验模型-与临床疾病相关的模型如自发/公认的动物模型-主/次药效（中药）：主治(病或证)参考功能-选择重点-溃疡：大鼠幽门结扎-胃酸积聚大鼠制动应激-心理因素-类风湿：大鼠佐剂性关节炎大鼠Ⅱ型胶原关节炎主要药效--体内药效新药申报药理毒理案例分析XX凝胶剂-牙科局部用牙龈炎、冠周炎、牙髓炎临床常见：兼性厌氧菌和厌氧菌药物特点：主要针对厌氧菌兼性厌氧菌？补充：阐明适应证选择理由提供试验：局部药效吸收？实例新药申报药理毒理案例分析XX凝胶剂-问题对于适应证临床发病的了解药物与发病部位细菌的针对性给药剂型的特点特殊给药部位的吸收情况实例新药申报药理毒理案例分析药物的开发与临床背景XXX喷雾剂：抗流感病毒由葡萄糖注射剂改为口腔喷雾剂用量远低于原剂型-有效性？药效需较高剂量才有效（载药量有限）其葡萄糖注射液有较多临床不良反应有明显毒性急性毒性、刺激性有类过敏反应方中含较大量吐温80-毒性实例新药申报药理毒理案例分析药物开发的综合考虑治疗外感热证外感发热初起多属表证常分为风寒外感、风热外感治宜根据不同证候-祛邪、清热1、祛邪-抗病毒模型流感病毒或副流感病毒等①体内②体外-复方制剂？2、清热–发热模型3、抗炎4、针对继发细菌感染？-风热型-痰黄稠、咽红肿抗菌试验-临床分离菌/祛痰/抗炎？实例新药申报药理毒理案例分析治疗外感热证–问题分析针对主要证候？结合继发细菌感染？量效或时效关系?同类药物比较?实例新药申报药理毒理案例分析•无动物模型•抗肿瘤制剂•替代研究-临床特殊考虑新药申报药理毒理案例分析•国外Ⅰ/Ⅱ期临床研究•亚洲人•欧美人•未提供药效学试验资料-无合适动物模型•提供了日本临床研究资料实例新药申报药理毒理案例分析只有体外细胞研究无体内模型的研究-寻找相关的-能间接提示的主要药效--体外新药申报药理毒理案例分析作用机制与药效关系-作用靶点明确受体基因位点…药物作用机制新药申报药理毒理案例分析评价体外/内试验与适应证的相关性预测可能提示的临床意义药效特点、起效和持续时间活性强度，量效/时效关系有效剂量（IC50或ED50）等是否支持拟定的适应证或功能主治？作用机理的研究？结果不确认或有矛盾的处理？主要药效评价新药申报药理毒理案例分析动物药代动力学试验资料及文献资料新药申报药理毒理案例分析•吸收、分布、代谢、排泄•不同种属动物间的差异•解释药效和毒性的发生药代研究目的新药申报药理毒理案例分析新药浓度大于国外产品百倍（在体内代谢快、半衰期短）局部吸收不清-与有效、安全相关药代研究：该剂型加了促渗剂-局部吸收？即血药浓度是否影响疗效？是否超过安全上限？药代研究新药申报药理毒理案例分析实例片剂改滴丸剂生物等效性研究：等效片剂仅需1片滴丸需10丸-体积大-服用不便-易致剂量不准药代研究新药申报药理毒理案例分析实例毒理研究资料•急性毒性•一般药理•长期毒性•局部耐受性•特殊毒性…新药申报药理毒理案例分析构成了支持启动后续临床研究的毒理学基础•多大剂量/暴露量产生毒性作用？•多大剂量/暴露量未产生毒性作用？•动物模型是否能预示人体毒性？•毒性反应的表现和持续时间？•单次和多次给药的作用是否不同？•毒性反应是否可逆？•毒性靶器官或靶系统？•毒性是否是该类化合物可预期的？是否产生毒性代谢物？是否对毒性产生适应性调节？新药申报药理毒理案例分析•进入临床的关键因素之一•投入大：药物/动物/人力•忽略重要考虑可致试验失败•中药、生物制品有其特殊性•某些试验可分阶段申报•可结合研究毒代、刺激、免疫毒性