中药新药申报资料

中药新药药学研究技术与方法上海中医药大学教学实验中心中药新药申报资料中药新药申报资料2012-10-302中药新药药学研究技术与方法基本知识新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。（掌握1）已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药管理。2012-10-303中药新药药学研究技术与方法《新药审批办法》，1999年5月1日《中药新药研究的技术要求》《药品注册管理办法（试行）》2002年12月9《药品注册管理办法》局令第28号（掌握2）2007年颁布相关法规2012-10-304中药新药药学研究技术与方法附件一：中药、天然药物注册分类及申报资料要求（一）注册分类（掌握3：几类，1、5、6）1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2、新发现的药材及其制剂。3、新的中药材代用品。4、药材新的药用部位及其制剂。5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7、改变已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9、已有国家标准的中药、天然药物。2012-10-305中药新药药学研究技术与方法共33份资料（掌握4：分哪4部分）1、综述资料（1-6）2、药学研究资料（7-18）3、药理毒理研究资料（19－28）4、临床试验资料（29-33）申报资料项目2012-10-306中药新药药学研究技术与方法药学研究资料7、药学研究资料综述。8、药材来源及鉴定依据。9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。2012-10-307中药新药药学研究技术与方法药学研究资料13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。14、质量研究工作的试验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。16、样品检验报告书。17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。2012-10-308中药新药药学研究技术与方法药学研究资料（掌握5）8、药材来源及鉴定依据。12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。2012-10-309中药新药药学研究技术与方法中药六类新药临床试验申报资料：7#XXXX片第二部分：药学研究资料药学研究资料综述资料撰写人：原始资料保存地点：联系人：联系电话：药品研究机构登记备案代码：申报单位：申报日期：7、药学研究资料综述2012-10-3010中药新药药学研究技术与方法8、药材来源及鉴定依据试验单位：试验负责人：签名：试验参加人员：试验起止日期：原始资料保存处：联系人：联系电话：药品研究机构登记备案代码：2012-10-3011中药新药药学研究技术与方法8、药材来源及鉴定依据处方中各味药材均符合《中华人民共和国药典》（一部）2010版规定要求。一、当归1来源2鉴定依据按药典写研究中还测定了XXXX的含量，具体如下。研究过程中所用的药材含量测定结果参考文献：2012-10-3012中药新药药学研究技术与方法注意点：⑴申报材料中一般应包括药材的法定标准。⑵研究中所用药材均应符合质量标准。⑶多基原药材应尽量确定品种。⑷某些品种（如注射剂）应限制产地。⑸需炮制的药材，其炮制方法应符合规定。⑹涉及制剂中含测成分的药材，应规定该成分的含量限度。⑺复方制剂中若含有未制定标准的药材，应先制定其标准，并按新药审批办法有关规定报送相关资料。8、药材来源及鉴定依据2012-10-3013中药新药药学研究技术与方法12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准【处方】XXXXXXXX制成1000片含辅料【制法】【工艺流程图】2012-10-3014中药新药药学研究技术与方法12、生产工艺的研究资料起草说明⑴剂型选择的理由9临床需要9药物性质9用药对象9处方剂量9其他因素2012-10-3015中药新药药学研究技术与方法⑵提取（纯化）工艺路线的设计在提取过程中，既要尽可能多的提取处方中有效成分，又要尽量去除杂质，减少服用剂量，便于制剂成型。前处理（word工艺路线图）⑶提取（纯化）工艺的研究资料一般以主要有效成分含量作为评价指标。必要时，需进一步选择药效学指标。12、生产工艺的研究资料2012-10-3016中药新药药学研究技术与方法正交试验影响因素、不同水平水提因素A浸泡时间(min)B加水量(倍)C煎煮时间(min)1156，4，430，30，302308，6，660，60，6034510，8，890，90，90醇提验证试验因素A乙醇浓度（%）B乙醇加入量（倍量）第一次第二次C提取时间（小时）第一次第二次145646030270866060395108906012、生产工艺的研究资料2012-10-3017中药新药药学研究技术与方法12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准中药制剂成型工艺中药制药的前处理工艺中间体⑷制剂成型工艺研究2012-10-3018中药新药药学研究技术与方法⑸中试中试研究一般应考虑如下三方面的问题：¾生产规模。通常情况下，中试批量应为制剂处方量的10倍以上，或大生产批量的1/10，这可作为确定中试批量参考。¾工艺与设备及其性能的适应性。¾加强半成品产量、质量对比分析。为制订制法（大生产）关键工艺技术条件提供可靠依据。12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准2012-10-3019中药新药药学研究技术与方法⑸中试据以上工艺研究试验，确定XX片制备工艺详细步骤如下：“按确定的XX片制备工艺进行三批中试放样，结果见表X。测定各步过程中有效成分的含量，计算有效成分的总转移率，结果见表X。结果表明，中试工艺条件稳定。”12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准2012-10-3020中药新药药学研究技术与方法12、生产工艺的研究资料投药量提取次数加醇量回流时间提取浓缩液第一次8倍量1小时第二次8倍量1小时当归50kg第三次8倍量1小时合计30L醇提工序减压回收乙醇温度＜80℃；真空度＜-0.08MPa合计0.8L干膏粉辅料颗粒颗粒得率制粒工序kgkgkg%2012-10-3021中药新药药学研究技术与方法12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准‡列表说明辅料的来源和质量标准‡注意资料顺序请与表格顺序一致。‡参考文献2012-10-3022中药新药药学研究技术与方法15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料【处方】（不含辅料）【制法】【性状】【鉴别】【检查】【浸出物测定】【含量测定】【功能主治】【用法用量】【规格】【贮藏】2012-10-3023中药新药药学研究技术与方法15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料起草说明2012-10-3024中药新药药学研究技术与方法⑴名称按制剂命名原则制定。2012-10-3025中药新药药学研究技术与方法⑵处方9处方量：以成品1000单位计。9药味的排列：按“君臣佐使”顺序排列；‰非传统处方，可按药物作用主次排列。9药味的名称：名称书写规范。‰药典、部标收载的药材，用最新版规定的名称，不能用民间的通俗名称；（黄柏、葛根）‰部标、药典、地方标准未收载的药材，应制订标准，按新药审批办法有关规定报送相关资料。2012-10-3026中药新药药学研究技术与方法处方‰药材不注明炮制要求的，均指净药材。一些剧毒药材如草乌、天南星等按习惯应冠以“生”字，以引起重视‰药材属炮制品的，一般加括号注明，如当归（酒炒）、地榆（炭）等。有些品种已为习惯使用或药典收载的，则直接使用其名称，如熟地黄、制何首乌等2012-10-3027中药新药药学研究技术与方法⑶制法9写明制备工艺的全过程：简明、扼要，关键步骤不能少。9列出关键的技术条件及要求：（1）煎煮的时间、次数。（2）渗漉、回流提取的溶剂、时间，制成清膏的相对密度、相对密度测定的温度。9对关键的中间体应有质量控制。2012-10-3028中药新药药学研究技术与方法⑷性状9包括剂型及除去包装后药品的颜色、外形、气味，依次描述。9中药制剂在贮藏期间颜色往往变深，描述时，可根据实际观察情况规定一定的幅度。9颜色描述时有两种色调的，先浅后深，后一种色为主，如黄棕色，即以棕色为主。2012-10-3029中药新药药学研究技术与方法⑸鉴别9原则上各药味均应进行研究，符合要求后纳入质量标准。当中药处方中药味较多时，可优先鉴别处方中的君臣药、贵重药、毒性药。技术要求：技术要求：‰（1）专属性强‰（2）灵敏度高‰（3）重现性好2012-10-3030中药新药药学研究技术与方法鉴别方法9（1）显微鉴别：含生药粉的制剂；特征一定要有专属性。9（2）理化鉴别：操作简便，但一般专属性差（不推荐采用）9（3）光谱鉴别：红外、紫外，在中药制剂中一般不采用9（4）色谱鉴别：薄层色谱鉴别：简便、有效、专属性好、成本低；（重点推荐采用）要求：分离度好、图谱清晰、斑点明显、空白无干扰2012-10-3031中药新药药学研究技术与方法TLC鉴别2012-10-3032中药新药药学研究技术与方法鉴别9常见问题：（1）鉴别药味少。（2）未提供薄层鉴别的照片。（3）阴性样品有干扰或阴性样品点样量过少。（4）方法不够完善，重现性差。2012-10-3033中药新药药学研究技术与方法⑹检查9按照药典附录各制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他项目进行检查。9如毒剧药无含量测定项目，须做限量检查。如含有草乌、川乌、附子类药材的制剂有必要制订乌头碱限量的检查。2012-10-3034中药新药药学研究技术与方法检查9重金属、砷盐的检查：是药品安全性的重要指标，一般而言，中药新药制剂中重金属小于10ppm，砷盐小于2ppm，可不列入质量标准。超出限度需查找原因，并将相关的检查项列入质量标准。2012-10-3035中药新药药学研究技术与方法检查9其他毒性成分的残留检查溶剂残留量药材中有机氯有机磷农药黄曲霉素检查9大孔树脂残留生产工艺中用于分离纯化，易裂解：测定苯、正己烷、甲苯、二甲苯、二甲基苯乙烯、苯乙烯、1，2-二乙基苯的残留量。2012-10-3036中药新药药学研究技术与方法⑺浸出物测定如有必要建立此项，应根据所含化学成分类别，选用合适的溶剂，测定浸出物的量。2012-10-3037中药新药药学研究技术与方法⑻含量测定9原则：‰首选能够代表新药功能的有效成分，或选择处方中的君药（主药）、贵重药及毒性药的指标成分为含量测定指标。‰如基础研究薄弱或测定时干扰成分多，可依次选定臣药等其他药味进行含量测定。‰有效成分清楚的可针对性定量，有效成分不清楚的可选择其他成分作为指标性成分进行定量。2012-10-3038中药新药药学研究技术与方法含量测定‰含量限度低于万分之一者，应再增加一个含量测定指标或增加浸出物测定。‰中西合方的复方制剂，需建立中药及每个化学药的含测方法。‰处方中含有多个明确有效成分的，或者处方中药味分别按不同路线提取的，建议研究建立多个含测方法，以更好控制产品质量。e.g复方丹参片：测定丹参酮IIA和丹酚酸B的含量。2012-10-3039中药新药药学研究技术与方法含量测定‰提取条件的选定‰分离、纯化（以说明干扰物质的排除情况）‰测定条件的选择（阴性）‰线性条件的考察‰测定方法的稳定性试验‰精密度试验‰重复性试验‰回收率试验‰样品测定2012-10-3040中药新药药学研究技术与方法含量测定9常见问题：‰方法专属性不好。阴性干扰。‰线性范围太小。‰方法学研究项目考察不全或不够规范。‰自检结果与复核数据差距大。‰有的品种样品前处理过于复杂，实际加样回收率低，应进一步优化。2