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《中药新药研究》广州蓝韵医药研究有限公司对外研发技术服务部前言▲.中药新药研究的内容：1.研究与开发2.申报与注册▲.中药新药研究、开发、申报与审批的进展。一.新药的含义：化学原料药及制剂生物制品西药从植物、动物、矿物等物质中提取未在国内上市销售的的有效成分、有效部位及制剂。从中药天然药物中提取的有效成分中药及制剂中药注射剂其它:1.上市药品改变剂型，改变给药途径或增加新的适应症，将不再按照新药管理，不再视为新药注册审批。（但按程序申报）2.采用新技术，新方法和材料，可以提高药品质量减少毒副反应，降低成本，且与原剂型比较有明显优势的改剂型除外。（但改变剂型，不改变给药途径的注册申请，只能由原剂型生产厂家行使。）二.新药研究的意义：㈠.防治疾病的需要：如心脑血管疾病，癌症，病毒性疾病等。㈡.经济发展的需要：国际中药市场每年销售额，前些年统计为160亿美元，其中，日本占80%，韩国占10%，其它国家7%，我国仅占3%，约5.89亿美元。㈢.科技发展的需要：新药要求:三效（高、速、长），三小（用量、毒性、反应），五方便，（生产、运输、使用、携带、保管），新剂型，新技术，高标准。㈣.继承发扬祖国医药学遗产的需要：组方--最优；剂型--科学；工艺--合理；标准--完善；机制--明确。㈤.加入世贸组织的（WTO）的需要：国际接轨与中药知识产权的保护。三.中药、天然药物注册的分类：2㈠.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂（新成分及制剂）。如人参皂Rg3、参一胶囊。㈡.新发现的药材及及其制剂（新药材及制剂）。如塞龙骨及赛龙骨风湿酒。㈢.新的中药代用品（新代用品）。毒性药材：如朱砂（HgS），雄黄（As2S2）。替代中成药处方中濒危状态的药材：如羚羊角、犀角。例如：牛黄降压丸：以水牛角代替犀角。㈣.药材新的药用部位及其制剂（新的药用部位及制剂）。如：龟甲与龟甲胶，杜仲皮与杜仲叶。㈤.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂（含量不低于50%）：（新的有效部位及其制剂）。如：黄山药皂苷与地奥心血康胶囊、山楂叶总黄酮与益心酮片。㈥.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂（新复方制剂）。分三类：1.中药复方制剂：有三种类型⑪.来源于古方、经方、名方的中药复方制剂。要求：①目前仍在应用，疗效确切；②具有明显特色与优势；③清代及清代以前医籍所记载的；④目录由国家局协助有关部门制定与发布；⑤不发给新药证书。⑫.主治为证候的中药复方制剂。要求：①用于中医证候的方剂（包括治疗中医病证或症状）；②组方符合中医理论，有临床基础、功能主治、以及中医术语表达；③处方来源、组方合理性、临床应用情况、功能主治、用法用量等内容，由国家局组织中医专家审评。④疗效评价以中医证候为主。⑬.主治为病证结合的中药复方制剂。要求：①.“病”是指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候。3②.功能以中医专业术语表达，主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表达。2.天然药物复方制剂：应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表达。如急支糖浆（组方：鱼腥草，金荞麦，四季青等），用于急性支气管炎，慢性支气管炎急性发作（功能：清热化痰，宣肺平喘）。3.中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂，其中包括⑪.中药和化学药品：如维C银翘片（银翘散、Vc、扑尔敏、扑热息痛）。⑫.天然药物和化学药品：如咳特灵胶囊（小叶榕干浸膏，马来酸氯苯那敏）。⑬.中药、天然药物和化学药物：如复方枇杷糖浆中药：枇杷叶，薄荷油，甘草流浸膏。复方枇杷糖浆西药：氯化铵天然药：吐根酊，橙皮酊。㈦.改变国内已上市销售的中药、天然药物给药途径和制剂（新的给药途径和制剂）：不同给药途径：如槐角丸槐角栓。针剂口服液包括：不同吸收部位：如胃肠吸收口腔黏膜吸收。㈧.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂（新剂型及制剂）。要求：对于改变剂型，不改变给药途径者，应当采用新技术，以及提高药品质量和安全性，与原剂型比较有明显优势。如：六味地黄丸口服液颗粒剂胶囊软胶囊。四.新药的选题与立题㈠.选题的重要原则：1.创新性：主要体现在组方、剂型、制备工艺、安全性、稳定性、临床疗效等。如康莱特注射液（薏苡仁油），抗肿瘤药的研制。2.科学性：主要体现在科学的思维，科学的依据，科学的设计，科学的方法及科学的结论。既要符合中医药理论，又要运用现代的新技术，新方法进行研究。4例如：根据安宫牛黄丸研制的清开灵颗粒。安宫牛黄丸组方：牛黄、郁金、犀角、黄连、雄黄、栀子、朱砂、冰片、麝香、珍珠、金箔。（《温病条辨》方）。清开灵颗粒：水牛角粉（犀角）、胆酸及猪去氧胆酸（牛黄）、珍珠母（珍珠）、黄芩苷（黄芩）、栀子、板蓝根、金银花。研究结果：⑪.将蜜丸剂型改为颗粒剂、注射液。⑫.替代濒危动物药材犀角。⑬.筛除毒性药物朱砂（HgS）、雄黄（As2S2）。⑭.精简组方：除去了冰片、黄连、郁金、金箔。⑮.改革了制备工艺，提高了临床疗效。3.可行性:根据自己所具有的条件，选择相应的题目。如：人员组成、技术水平、实验条件、实验经费、工作基础以及新药是否符合大生产的条件等。4．应用性：社会效益与经济效益两方面结合。如通络去痛膏，草珊瑚含片的开发等。㈡.选题的重要途径：1．开发历代的经方、古方：如四逆汤、生脉散、补阳还五汤、当归芦荟丸等。2．总结现代验方，发掘秘方：如小儿热速请口服液（我院李晏龄教授研制）、抗痫灵、以及一些医院制剂。3．改革中药剂型：如，藿香正气散、藿香正气水、藿香正气口服液、藿香正气软胶囊。银翘解毒散、丸、片、颗粒、胶囊、软胶囊等。其它新剂型的研制：如，长效制剂、缓释制剂、贴剂、多相脂质体等。4．中西结合药物的研制：以中药功用为主，西药配合为辅。如：龙牡壮骨冲剂（中药龙骨、牡蛎等，配维生素D）；消渴丸（中药葛根、黄芪、山药、生地、花粉等配优降糖）。5．有效成分的研究：如青蒿中提取青蒿素，以青蒿素制备青蒿素片、青蒿素栓及注射液，同时制备了青蒿素衍生物的多种制剂。6.有效部位的研究：（有效部位含量在50%以上的总黄酮、总生物碱、总皂苷等）。如：维奥欣（总皂苷）、安榆止血粉（总多糖）、安胃疡胶囊（总黄酮）等。7．中药注射剂：如：香茹多糖注射液（治疗慢性乙型迁延性肝炎，及消化道肿5瘤，也常作为放、化疗辅助药）；丹参系列注射液（丹参、复方丹参、香丹、葡萄糖香丹等注射液及注射用丹参多酚酸盐）。8．中药制剂制备工艺研究：此方面的研究目前也应为我们努力的重点。①．工艺有质的改变：如一清颗粒（原为三黄泻心汤）中黄连、大黄、黄芩分别煎煮，可进一步考察提取条件，提取有效成分及有效部位。②．工艺无质的改变：对现有的中成药制剂，提取条件细化，提高药品质量。③．中药材的综合利用：如女贞子水提取物制胃痛宁颗粒（抗溃疡，治胃炎）；药渣再用乙醇提取，制齐墩果酸片（升高白细胞）。9．新的药用部位：如人参的综合利用；女贞子叶的开发（泰脂安胶囊，治疗高血压症）。10．中药代用品的研究：如①关木通与代用品木通科木通，其中成药龙胆泻肝丸、胶囊、颗粒、片、也应做相应的替代；②熊胆与熊胆粉；③冬虫夏草与金水宝胶囊、蛹虫草粉胶囊、至灵宝胶囊等。11．新的药材：如花生壳及其乙醇提取物制备的脉舒胶囊（治高血压）。㈢．选题注意事项：1．发挥中医药学术特点及优势：选择心脑血管疾病、恶性肿瘤、病毒性疾病、肝纤维化等。也可选择免疫性疾病（红斑狼疮、硬皮病、皮肤炎）、功能性紊乱疾病、以及抗衰老保健用药、亚健康用药等。2．依据世界人口发展和疾病变化特点：如心脑血管、癌症、糖尿病、高血压、骨质疏松、妇科疾病等。3．依据市场需要及信息：如高水平的中药制剂；外科、妇科、儿科、五官科等用药；在内科中除消化、循环、呼吸外其它疾病用药；经皮给药制剂。4．适应国际市场对中医药的要求：与世贸组织（WTO）接轨，符合国际标准。5．临床应用成熟的，组方和制法稳定的医院制剂。㈣．中药新药研究的立题：1．立题前的调查：⑪．技术调查：处方来源及临床基础；组方合理性及原用药剂型；组方药物来源及收载标准；药物毒性及毒性药物。⑫．市场调查：相同作用类型药物的品种及销售情况；相同剂型药物应用优势及6市场认可情况。⑬．文献检索：该品种古代、现代、国内、国外文献检索及综述的撰写。2．课题筛选：根据课题特点综合分析指标（疗效、毒性、剂型、组方、应用前景、市场比较等），对初选的几个课题进行筛选，并可请专家论证或咨询。3．新药研究方案的制订：常规的内容有：⑪立题依据及研究目的意义。⑫处方来源、组方及方义分析。⑬研究内容：①药学研究：原料药材、剂型、制备工艺、中试、质量标准、制剂稳定性。②药理毒性的研究:药理研究（一般药理、药效学、药动学等）；毒理研究（安全性研究：急性毒性、长期毒性、刺激性和溶血性、过敏性和光过敏）。③临床研究：ⅠⅡⅢⅣ期临床研究。⑭．研究的方法及技术路线：其中主要是剂型选择及制备工艺、质量标准、一般药理学、药效学、毒性试验等。⑮．可行性：已具备的条件（资金来源、实验设备、实验基础、人员组成等）。⑯．研究工作的总体安排与进度。五．中药新药申报与审批（参考“中药天然药物注册分类及申报资料要求”）㈠.申报资料项目。㈡.申报注册不同类型药物所需的相关资料。㈢.中药新药申报临床与生产的主要程序：7申报临床资料申报生产资料省级药监局(对资料完整性、规范性审查及现场考察)省级药监局抽样三批(对资料完整性、规范性审查及现场考察)药检所复核CDE（国家药品审评中心）（对申报资料进行技术审评）CDE（对申报资料技术审评）SFDA（国家食品药品监督局）（审批临床试验）现场生产核查及CDE技术审评进行临床试验批准生产六．中药新药药学部分研究的技术要求㈠．中药新药制备工艺研究的技术要求该项研究的目的是使制备达到安全，有效，可控，稳定。要做到制备工艺科学，合理，先进，可行；尽量采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，提高制剂水平；组方稳定，剂量准确。1．剂型的选择：①依据：临床的需要、药物的性质，用药对象及剂量。②原则：临床的适用性，质量的稳定性、生产的可行性、经济的有效性。举例：a.大承气汤治疗肠套叠药物剂型的研究：肠内推注，可使肠管内物质不断推进，肠套叠恢复；静脉注射或切断迷走神经，不能使肠管还纳。由此表明，大承气汤作用是局部性的，应选择口服或灌肠。b．加味黄芪建中汤抗实验性溃疡的研究：皮下注射可防止结扎幽门所致小鼠溃疡形成。而灌胃则不能，但可用抗酸药（Al(OH)3）预防。由此表明该药抗溃疡是通抽样三批SFDA（审批）8过迷走神经抑制胃酸和胃酸分泌途径进行的。2．提取工艺的研究⑪．药材的鉴定及前处理①．药材的鉴定：认真确定的药材品种。如同为五味子的北五味子（五味子）与南五味子，（药典规定北五味子测定五味子醇甲；南五味子测定五味子酯甲）；同为山豆根的北豆根和山豆根（北豆根为防己科蝙蝠葛，含生物碱蝙蝠诺林碱、木兰碱；山豆根即南山豆根为豆科植物越南槐，含苦参碱，二者所含的化学成分就不相同）。②．炮制方法：不同炮制方法对有效成分有较大的影响。如附子的不同饮片，生物碱含量相差很大；大黄不同的炮制对蒽醌苷影响也很大。⑫．提取工艺路线的设计①．设计的依据a．原处方制剂的制备方法：根据原制剂的有效性，如汤剂（水提）、酒剂（醇提）的不同。b．有效成分的理化性质：根据不同的溶解度：水溶性、脂溶性、水溶醇不溶性、醇溶水不溶性。不同的酸碱性：碱性的生物碱（酸溶碱沉淀）、酸性的蒽醌、黄酮、香豆素、酸性皂苷、有机酸等（碱溶酸沉淀）及中性成分。不同的挥发性（挥发油等）。c．药物的特殊性质：如贵重药、结晶性中药（冰片，薄荷脑等）、多糖类中药（枸杞子、人参等）、毒性中药与毒性成分，单一成分或有效部位。②．提取的方法的选择a．水提取法：多采用水煎煮法提取水溶性成分：生物碱盐、苷类、鞣质等。b．醇提取法：大生产多用乙醇提取，常用渗漉法或回流法，大部分中药有效成分都可被提取出来。c．水蒸气蒸馏法：提取挥发油类。d.超临界提取法：目前大多数采用CO2超临界提取。可提取挥发油、脂肪油及亲脂性成分。也