解热镇痛抗炎药1

第20章解热镇痛抗炎药•18世纪中叶，英国，ReverendEdmundStone在给皇家协会主席的一封信中，记载了柳树皮治疗发热的成功报告。•1892Leroux提纯柳树皮的有效成分水杨苷•水杨苷水解呈葡萄糖和水杨醇，水样醇在体内可变成水杨酸。•1875年水杨酸首次被用来治疗风湿热并作为解热药，同时有排尿酸作用。•Hoffman在水杨酸钠的基础上，制备出乙酰水杨酸•1899乙酰水杨酸被Dreser介绍为药物，定名为阿司匹林（aspirin），此名源于一种植物绣线菊(Spiraea)，水杨酸第一次就是从该种植物种制备出来的。发展简史•1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylicacid）•1899年Bayer药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河•20世纪50年代合成了吡唑酮类•20世纪60年代合成了吲哚乙酸类•20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等第1节概述一、药理作用与机制解热作用镇痛作用抗炎、抗风湿作用作用机制：抑制前列腺素（prostaglandin,PG）合成感染原和细菌内毒素等外源性致热源机体内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中枢PG的合成增加体温调节中枢体温升高（发热）（—）解热作用解热镇痛药组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽PG（PGE1、PGE2、PGF2α）致痛感觉神经末梢致痛痛觉增敏致痛（—）镇痛作用解热镇痛药解热镇痛药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管毛细血管通透性增加致痛扩张血管毛细血管通透性增加痛觉增敏炎症（红斑、水肿、疼痛）抗炎、抗风湿二、不良反应1.胃肠道反应：2.皮肤反应：3.肾损害：4.肝损伤：5.心血管不良反应：6.血液系统反应：7.其他不良反应：第二节非选择性环氧酶抑制药•水杨酸类阿司匹林•苯胺类对乙酰氨基酚•吲哚类吲哚美辛•芳基乙酸类双氯芬酸•芳基丙酸类布洛芬•烯醇酸类吡罗昔康•吡唑酮类保泰松•烷酮类萘丁美酮•异丁芬酸类舒林酸一、水杨酸类主要有：乙酰水杨酸、水杨酸。水杨酸因刺激性太大，仅供外用。阿司匹林（aspirin）又名乙酰水杨酸体内过程：•口服吸收快，t1/2=15min•在体内很快水解成水杨酸，以盐的形式存在，分布于全身•在肝代谢，＞1g，t1/2延长（15~30h）•经肾脏排泄药理作用与临床用途解热镇痛抗炎抗风湿解热镇痛作用强，常用于感冒发热、头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经治疗。抗风湿作用较强：急性风湿热，24~48h内退热，关节红肿、疼痛减轻，血沉减慢，主管症状缓解，有诊断和治疗意义。影响血小板功能小剂量抑制TXA2，较大剂量抑制PGI2。小剂量（50~100mg）防治血栓形成疾病：缺血性心肌病、心绞痛、进展性心肌梗塞，血管成形术。其它作用川崎病（Kawasakidisease）又称皮肤粘膜淋巴结综合征，主要是以皮肤粘膜出疹、淋巴结肿大和多发性动脉炎为特点的急性发热性疾病。降低胆道Ph，治疗胆道蛔虫病大剂量阿司匹林能促进尿酸排泄，治疗痛风不良反应胃肠道反应：凝血障碍：过敏反应水杨酸反应瑞夷（Reye）综合征对肾的影响上腹部不适、恶心、呕吐；刺激胃粘膜，刺激CTZ较大剂量引起胃溃疡，胃出血局部刺激、抑制PG合成肠溶片，饭后服，同服抗酸药可减轻溃疡病人慎用，禁用出血时间、凝血时间延长抑制血小板聚集、抑制凝血酶原形成肝损害、低凝血酶原血症、维生素k缺乏、血友病禁用荨麻疹、皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、诱发哮喘-阿司匹林哮喘用糖皮质激素缓解哮喘、荨麻疹患者禁用剂量＞5g/的，出现头晕、头痛、恶心、呕吐、耳鸣、视力听力减退-水杨酸反应。立即停药，碱化尿液促其排泄。病毒感染伴发热的青少年，服用阿司匹林后出现严重肝损害合并脑病，少见，可致死。10岁以内病毒感染者禁用。二、苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen），扑热息痛非那西丁的体内代谢产物抑制PG的强度与阿司匹林相似，外周作用弱，中枢作用强解热作用强，镇痛作用弱，无抗炎抗风湿作用不良反应少，恶心、呕吐三、吲哚类吲哚美辛，又名消炎痛作用最强的PG合成酶抑制药之一；也可抑制PLA2、PLC；抗炎作用强，为阿司匹林的10~40倍；不良反应多，一般不用于解热镇痛。–胃肠刺激–头痛、头晕、精神失常–粒细胞减少、血小板减少、再障–皮疹、哮喘–肝损害、黄疸四、芳基乙酸类双氯芬酸（diclofenac）强效抗炎镇痛药，解热、镇痛及抗炎作用强于吲哚美辛和萘普生；用于中等程度疼痛的缓解。五、芳基丙酸类布洛芬（ibuprofen）、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬等为非选择性COX抑制药，抗炎、解热及镇痛作用明显；主要用于抗风湿治疗，现也用于降温。不良反应较轻，主要有恶心、上腹部不适。六、烯醇酸类吡罗昔康(piroxicam)美洛昔康（meloxicam）对COX-2抑制作用比对COX-1高10倍；T1/2长，每日服药1次即可；作用于吲哚美辛相似，改善关节痛由于吲哚美辛；不良反应轻。七、吡唑酮类保泰松、羟基保泰松抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱治疗风湿热、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎，痛风（保泰松）不良反应多胃肠道刺激水钠潴留皮疹、再障、剥脱性皮炎，可致死肝肾损害抑制甲状腺对碘的摄取非普拉宗疗效优于保泰松，不良反应少。八、烷酮类萘丁美酮（nabumetone）吸收后转化为6-MNA发挥强效COX抑制作用。不良反应轻。九、异丁芬酸类舒林酸(sulindac)在体内转化为磺基代谢产物起作用。不良反应轻。第三节选择性环氧酶-2抑制药过去研究认为：COX-1为结构酶，参与生理过程调节；COX-2为诱导酶，参与病理过程演变。选择性COX-2抑制药可减轻对COX-1抑制，减少不良反应（如胃肠反应、肾损伤、消化道出血等）。现在研究发现：COX-1、COX-2既为结构酶、又为诱导酶；既参与生理过程调节，也参与病理过程演变。选择性COX-2抑制药可减轻对COX-1抑制，减少胃肠道不良反应同时，增加了心血管不良反应（心脏病发作、中风等）。塞来昔布（celecoxib）抑制COX-2作用较抑制COX-1强375倍；不影响TXA2，抑制PGI2合成；用于缓解风湿、类风湿关节炎的疼痛；胃肠道不良反应少，对有血栓形成倾向者应慎用。罗非昔布(rofecoxib)选择性抑制COX-2，解热、镇痛、抗炎作用较强；不抑制血小板聚集；胃肠道不良反应轻。近年来发现：罗非昔布增加心血管不良反应（心梗、心脏猝死），默克公司已将药物召回。尼美舒利（nimesulide）选择性COX-2抑制药抗炎作用强，不良反应少思考题：试比较解热镇痛抗炎药和镇痛药的镇痛作用试比较解热镇痛抗炎药和氯丙嗪的降温作用解热镇痛药镇痛药代表药阿司匹林吗啡作用部位外周中枢作用机制抑制PG合成激动阿片受体作用强度弱强适应症慢性钝痛急性锐痛呼吸抑制无有成瘾性无有解热镇痛抗炎药与镇痛药镇痛作用比较血小板膜磷脂环氧化酶磷脂酶A2花生四烯酸环内过氧化物（PGG2、PGH2）血小板聚集血小板释放ADPTXA2阿司匹林（—）