搜索
解热镇痛、非甾体抗炎药炎症的起因炎症的起因细胞膜磷脂花生四烯酸环氧合酶环内过氧化物前列腺素PGE2\PG血栓素白三烯脂氧酶解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics用于降温人体的适宜体温约37°C;前列腺素(PG)合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；用于镇痛与镇痛药的比较作用部位：下丘脑体温调节中枢，外周;中枢阿片受体适应症：牙痛、头痛、关节痛等钝痛；创伤性剧痛和内脏痛副作用：胃肠道刺激；耐受性和成瘾性按结构分类:1.水杨酸类：副作用低2.苯胺类：解热镇痛无消炎作用3.吡唑酮类：解热消炎镇痛，副作用大一.水杨酸类SalicylicAcid公元前15世纪：咀嚼柳树皮1860：法国人Kolbe合成水杨酸1875：水杨酸钠用于临床OHHOO水杨酸阿司匹林的发现1899，Bayer,Hoffmann，Aspirin较强的解热、镇痛、消炎作用。能选择性地使细胞内环氧合酶乙酰化，抑制环氧合酶的活性。影响下丘脑中枢致热因子前列腺素的合成，使体温中枢恢复调节体温的正常反应。OHOOO阿司匹林结构与理化性质乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液OHOOO2-乙酰氧基苯甲酸阿司匹林不稳定性1）易于水解OHHOOOHOOO2-乙酰氧基苯甲酸Aspirin鉴别反应2）现象鉴别：Aspirin+NaCO3/H2O---澄清溶液---稀硫酸---白色沉淀和酸气OHOOOAspirin鉴别反应1）颜色鉴别：H2O/加热+FeCI3OHOOOOHOOFe/3紫堇色Aspirin不稳定性2）容易氧化:醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑OHOOOOHOOOOHHOOOHHOOHOAspirin原料药的储存密闭、避光、干燥和阴凉处Aspirin合成1）合成盐酸，醋酸，对甲苯磺酸副反应：苯酚引起；酸酐OHHOOOOOH2SO4OHOOOAspirin合成与杂质的检验2）检验：水杨酸的检验:FeCI3乙酰水杨酸酐（0.003%):致过敏OHOOOAspirin药效与副作用感冒、头痛、炎症、发烧抗血栓，预防心血管疾病预防结肠癌胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡Aspirin结构优化与改造1）羧基的修饰：成盐、酰胺OOOO-H3NCH2CH2CH2CHNH3OO-++赖氨匹林2）苯环的修饰活性为Aspirin的四倍，胃刺激性小可用于关节炎、术后疼痛、癌痛OHOOHFF二氟尼柳二.苯胺类NHONH2抑制中枢神经系统破坏血红素，氧化为高铁血红蛋白，使血红蛋白失去携氧能力1866，退热冰水解，易虚脱致贫血非那西汀NHCOCH3OC2H5Phenacetin,拜耳，1887NH2OH乙酰化醚化头痛发热非那西汀Phenacetin的撤销非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC片广泛应用肾毒性、致癌、视网膜毒性Phenacetin的代谢1.对乙酰胺基酚—活性物质2.对氨基苯乙醚--高铁血红蛋白3.N-羟基苯胺衍生物---肾毒性、癌NHCOCH3OC2H51.2.3扑热息痛ParacetamolNHCOCH3OHN-(4-羟基苯基)乙酰胺强生，1893,Johnson-JohnsonParacetamol的理化性质白色结晶或结晶型粉末；无嗅；味微苦。溶于乙醇和热水；略溶于水；NHCOCH3OHParacetamol的代谢NHCOCH3OH--OH,亚胺醌，有毒，量少硫酸酯，葡醛酸酯Paracetamol的药效与药理解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤泰诺扑热息痛盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙酚马来酸氯苯那敏解热镇痛减充血剂镇咳缓解过敏TwinDrug/孪药苯乐来（扑炎痛，贝诺酯）H3COCHNOOOO拼合原理:把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用。第二节非甾体抗炎药NonsteroidalAntiinflammatoryAgents炎症是机体感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛。炎症的生理病理机制十分复杂。前列腺素（Prostaglandins）已被确认是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放前列腺素。体内的花生四烯酸（ArachidonicAcid，AA）经环氧合酶（Cyclooxygenase，COX）的作用转化为前列腺素。非甾体抗炎药物的作用机理主要是抑制COX，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。这和肾上腺皮质激素类抗炎药的作用机制不一样。非甾体抗炎药主要用来治疗胶原组织疾病如风湿性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节炎，红斑性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。临床用于抗炎的药1.水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反应或造成凝血2.甾类40年代：糖皮质激素，结构复杂，副作用严重3.非甾类抗炎药60年代：结构简单，安全性好；吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生NSAIDs按结构分类：1.吡唑酮类2.芬那酸类3.芳基烷酸类4.苯并噻嗪类5.其他类一.吡唑酮类:1946，瑞士科学家保泰松，酸性，抗炎活性其解热镇痛作用不强，但却有良好的消炎镇痛作用，在临床上用为抗炎药NNCH3OO羟布宗的开发NNOO保泰松的代谢半衰期长72hOH羟基保泰松酮基保泰松羟布宗的药理与药效风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤二.邻氨基苯甲酸类:芬那酸类OHNHOOHOHO电子等排原理芬那酸类药物OHNHR2R3OR1R1=R2=CI,R3=CH3甲氯芬那酸R2=R3=CH3甲芬那酸R3=CF3氟芬那酸R1=CI氯芬那酸COOHNHAr甲氯芬酸甲芬酸氟芬酸氯芬酸甲芬那酸MefenamicacidOHNHO2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸甲芬那酸的理化性质白色结晶，味苦无臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶Mp.230-231°COHNHO甲芬那酸的代谢OHNHO葡醛酸酯-OH,_COOH甲芬那酸的药理及药效风湿和类风湿性关节炎副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡三、芳基烷酸类：1、芳基乙酸类2、芳基丙酸类1、芳基乙酸类吲哚美辛的发现NHCOOHNH色氨酸羟化酶L-芳氨酸脱羧酶NHNHHO5-羟色胺L-色氨酸有些关节炎病人色氨酸代谢不正常NOHH3COCH3O1235CIO经三年，2000个化合物，350个吲哚类经临床计2300例的评价，66.5%有良好的疗效吲哚美辛IndometacinNOHH3COCH3O1235CIO1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸消炎痛Indometacin理化性质类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162°CNOHH3COCH3OCIOIndometacin的代谢NOHH3COCH3O1235CIO10%,-OGlu50%,--OH酰胺水解口服吸收迅速，2-3小时达峰值Indometacin的药效消炎镇痛---为保泰松的25倍：对炎症疼痛有显著的效果解热-----强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热副作用大，30-50%胃肠道刺激和引起溃疡；头痛、眩晕和造血系统损害；吲哚美辛的作用机制不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的合成对吲哚美辛的结构改造发现吲哚的5位除甲氧基外，可以用烷氧基、二甲氨基、乙酰基和氟等取代，这些化合物的作用均比未取代化合物或5-氯化物的活性强。2-位甲基取代比2-芳环取代活性强。1-N-苯甲酰基对位取代基的活性顺序为：Cl,F,CH2S＞CH3CO,SH＞CF33位乙酸基是重要的，羧基若用醛、醇、酯或酰胺基取代，则活性降低。舒林酸COOHSOF抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果强于吲哚美辛Prodrug起效慢、作用时间长。副作用小，耐受性好。COOHSOFCOOHSF代谢活性产物双氯芬酸钠DiclofenacSodiumNHCIONaCIO2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠双氯芬酸钠的理化性质淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇；NHCIONaCIO双氯芬酸钠的药效1974于日本上市,120个国家先后使用抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为Aspirin的40倍，解热为350倍。用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓副作用小DiclofenacSodium的药理细胞膜磷脂花生四烯酸环氧合酶环内过氧化物前列腺素PGE2\PG血栓素白三烯脂氧酶1231抑制AA的释放和再吸收2抑制环氧酶系统3抑制脂氧酶系统2、芳基丙酸类：布洛芬的开发OOH4-异丁基苯乙酸布洛芬的开发OOH-甲基，消炎作用增强，毒性减小布洛芬IbuprofenOOH2-甲基-4'（2-甲基丙基）苯乙酸异丁苯丙酸2-（4-异丁基苯基）丙酸Ibuprofen性质白色结晶性粉末，有异臭，无味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；结构:S(+)R(-)OOHIbuprofen代谢代谢：异丁基氧化1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24hS(+)R(-)，体内可转化，1994年S(+)上市OOH-OH-COOHIbuprofen药效治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；解热和镇痛；--为阿斯匹林的16-32倍；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；萘普生NaproxenOOHO(+)-6-甲氧基a-甲基-2-萘乙酸126萘普生Naproxen性质溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：S(+)OOHO胃肠道刺激性：较强：阿司匹林、吲哚美辛等中等：萘普生等较小：舒林酸等萘普酮Nambumetone非酸性的NSAIDs代谢为乙酸类化合物选择性好OO萘丁美酮是非酸性的前体药物。经小肠吸收，在肝脏首过代谢为类似萘普生的活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸，故将其列为芳基乙酸类药物。该代谢物对环氧合酶-2（COX-2）有选择性抑制作用。构效关系1、羧基是抗炎的活性基团；2、有一个平面的芳香环或芳杂环；3、芳环上可以引入另一个疏水性基团。四.苯并噻嗪类1,2-苯并噻嗪类昔康类xicam:长效消炎镇痛药SNOHNHOROO吡罗昔康PiroxicamSNOHNHONOO1234炎痛昔康Piroxicam理化性质类白色和微黄绿色结晶，无臭无味；溶于氯仿，不溶于水，在酸中溶解，碱中略溶；SNOHNHONOO1234Piroxicam药效口服吸收完全，对风湿性与类风湿性关节炎疗效与阿斯匹林、吲哚美辛和萘普生相等不良反应小，患者耐受性良好用药剂量小，作用时间长；20mg,1qd美洛昔康SNOHNHOOOSN美洛昔康具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。非甾体抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用，而且这种副作用与抗炎作用是平行的。原认为与酸性的药物对胃部的刺激有关，但作成非酸性前药或用制剂的方法改变吸收部位，都只能部分地减少这些副作用。现代的研究认为药物被吸收后全身分布，在抑制炎症部位的前列腺素的合成的同时，也抑制了胃粘膜中前列腺素的合成。前列腺素对动物和人体的胃酸分泌有很强的抑制作用，可保护胃粘膜。故长期大剂量使用非甾体抗炎药，会使胃酸分泌过多，导致溃疡甚至出血。统计每年需开关于非甾体抗炎药物的处方约：7亿30%－40%会产生胃肠道副作用10%的患者需停药20000人死亡100000人需住院治疗近年来发现，环氧合酶COX有两种形式（同功酶）存在，即COX-1和COX-2，它们的作用不一样。COX-2是一个诱导酶，在炎症部位被诱导使活性增高，从而使炎症组织的前列腺素含量增