2015肺动脉高压研究进展

1;29March2015PAH–Wheredowestandin2015?武汉亚洲心脏病医院先心病中心张刚成2;29March2015第5届肺高压国际研讨会:PH进展的影响因素在适当的遗传背景下，基因表型与病理生理学损伤的相互作用，可能放大PH的严重程度，通常伴随着更深层次的重塑和更糟糕的临床预后TuderRM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D4-12.时间肺血管功能异常的严重程度遗传非易感性病毒炎症缺氧药物/毒素等遗传易感性表型改变3;29March2015第5届肺高压国际研讨会:PH的改良分类法1.肺动脉高压1.1特发性PAH1.2遗传性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3未知1.3药物和毒素诱导的1.4相关因素的1.4.1结缔组织疾病1.4.2HIV感染1.4.3门脉高压1.4.4先天性心脏病1.4.5血吸虫病1’肺静脉阻塞性疾病和／或肺毛细血管瘤1’’新生儿持续性PH(PPHN)2.LHD导致的PH2.1左室收缩功能异常2.2左室舒张功能异常2.3瓣膜病2.4先天性/获得性左心流入道/流出道梗阻3.肺病和／或缺氧导致的PH3.1COPD3.2间质性肺病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障碍3.5肺泡低通气障碍3.6慢性高原病3.7发育不良性肺病4.CTEPH5.多因素机制不明的PH5.1血液病：慢性溶血性贫血,骨髓增生性疾病,脾切除5.2系统性疾病:结节病,肺组织细胞病,淋巴管肌瘤病5.3代谢性疾病:糖原储积症,戈谢病,甲状腺疾病5.4其他:肿瘤压迫,纤维素性纵膈炎,慢性肾衰,节段性PHSimonneauG,etal.JAmCollCardiol2013;62:D34-41.COPD:慢性阻塞性肺病;CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;LHD:左心疾病;LV:左心室4;29March2015第5届肺高压国际研讨会:PAH-CHD的最新临床分类PAH-CHD的临床分类艾森曼格综合征包括存在心脏内外的大缺损引起的体-肺分流，并随着时间逐渐进展为严重的PVR升高，及反向分流（肺-体分流）或双向分流；紫绀，继发性红细胞增多症，通常累及多个脏器左向右分流•可以纠正的*•不可以纠正的包括中到大的缺损；PVR轻度至中度升高；体－肺分流仍然存在，但紫绀不是特征性表现PAH同时伴随CHD存在轻微心脏缺损的情况下，PVR明显升高，即心脏缺损本身不能够导致PVR升高；临床表现与IPAH极相似。禁忌缺损修补。术后PAH修补CHD后，PAH可能在术后立即持续存在，或在术后几个月或数年复发／出现，即使没有严重的术后血流动力学表现。临床表现通常凶险。SimonneauG,etal.JAmCollCardiol2013;62:D34-41.*可以通过手术或血管介入术矫正。CHD:先天性心脏病;IPAH:特发性PAH;PVR:肺血管阻力5;29March2015第5届肺高压国际研讨会:PAH的血流动力学定义PAWP≤15mmHg平均PAP≥25mmHgPVR3WoodunitsPAP:肺动脉高压;PAWP:肺动脉楔压;PVR:肺血管阻力PH的定义PAH的定义平均PAP≥25mmHgHoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.6;29March2015是是第5届肺高压国际研讨会:PAH的诊断HoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.症状，体征，提示肺高压的病史考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病）超声心动图符合肺高压表现?不太可能是PH病史，体征，风险因素，ECG，X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT考虑其他原因或复查确诊心脏或肺部疾病?没有严重PH/RV功能障碍的征象有严重PH/RV功能障碍的征象V/Q扫描不符合（unmatched）灌注缺损?治疗潜在疾病转诊给肺高压专家／中心可能是CTEPHCT血管造影，RHC加PA(PEA专家／中心)RHCmPAP≥25mmHg,PAWP≤15mmHg,PVR3Woodunits可能是PAH特殊诊断学检查考虑其他原因是否否是否是否CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;DLCO:一氧化碳弥散量;ECG:心电图;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺动脉压;PA:肺动脉造影;PAWP:肺动脉楔压;PEA:肺动脉内膜切除术;PVR:肺血管阻力;RHC:右心导管;RV:右心室;V/Q:通气/灌注比7;29March2015第5届肺高压国际研讨会：PAH筛选建议关于筛查PAH高危人群的推荐意见对于没有症状的、伴有SSc类疾病的患者，推荐每年筛查PAH筛查应包括两个步骤，第一个阶段是临床评估，如果发现异常，则进行超声心动图检查，并考虑行RHC对于伴SSc的患者，筛查项目应该是科学方案或者登记研究的一个组成部分（如果可能）对于伴SSc和其他CTD且有肺高压的临床症状和体征的患者，应进行RHC评价AdaptedfromHoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.*CoghlanJG,etal.AnnRheumDis2013;73:1340-9.CTD:结缔组织疾病;DLCO:一氧化氮弥散度;RHC:右心导管;SSc:系统性硬化症8;29March2015第5届肺高压国际研讨会：提高治疗目标的标准变量推荐值FCI或II超声/CMR右室大小和功能正常/接近正常血液动力学右室功能正常(RAP8mmHg和CI2.5to3.0l/min/m2)6MWD380至440m;年轻患者尚不积极CPET最高耗氧量15ml/min/kgEqCO245l/min/l/minBNP水平正常•单个参数并不是可靠的预后指标，需综合考虑多个指标，方可准确预测远期结果6MWD:六分钟步行距离;BNP:脑钠肽;CI:心脏指数;CMR:心脏核磁共振;CPET:心肺运动功能检查;EqCO2:CO2通气当量;FC功能分级;RAP:右房压力;RV:右室;VO2:耗氧量9;29March2015第5届肺高压国际研讨会:临床实践中使用的变量•建议考虑多个指标•来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标变量基线时的预后意义随访时的预后意义运动耐量:功能分级(FC)6分钟步行距离(6MWD)峰氧耗(峰值VO2)++++++++++++血流动力学:右房压(RAP)平均肺动脉压(mPAP)肺血管阻力(PVR)心输出量(CO)/心脏指数(CI)混合静脉血氧饱和度(SvO2)++++++++++++++++++++超声心动图变量:三尖瓣环收缩期运动幅度(TAPSE)右心室应变右心房面积心包积液+++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+=一项研究,++=两项研究,+++=三项研究,++++=四项或更多项研究).10;29March2015第5届肺高压国际研讨会:临床实践中使用的变量变量基线时的预后意义随访时的预后意义生物标记物:脑钠肽/N末端B型脑钠肽前体(BNP/NT-proBNP)肌钙蛋白尿酸C反应蛋白(CRP)动脉二氧化碳分压(PaCO2)++++++++++++++MRI参数:每搏指数右室舒张末期容积指数左室舒张末期容积右室射血分数右室面积变化分数++++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.•建议考虑多个指标•来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+=一项研究,++=两项研究,+++=三项研究,++++=四项或更多项研究).11;29March2015第5届肺高压国际研讨会:终点分类（根据证据水平）证据1级:真正的临床疗效指标2级:经过验证的替代指标(某种特定的疾病病情下，或某类干预的情况下)3级:未经过验证的替代指标，虽然已经有合理的理由认为可以用来预测临床获益(在某种特定的疾病病情下，或某类干预的情况下)4级:与生物活性相关联的指标，但是没有确认水平升高GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.全因死亡和患病率及死亡率终点6MWD的改变不作为已经得到验证的替代指标，可以分类为3级或4级6MWD:6分钟步行距离12;29March2015第5届肺高压国际研讨会:循证医学的治疗原则一般措施和支持疗法GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A)社会心理支持(I-C)避免过度激烈的躯体活动(I-C)避免妊娠(I-C)流感和肺炎球菌免疫接种(I-C)一般措施和支持疗法口服抗凝剂:•IPAH,遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH(IIa-C)•APAH(IIb-C)利尿剂(I-C)吸氧(I-C)地高辛(IIb-C)专科转诊(I-C)急性血管反应性试验(对于IPAH为I-C级)(对于APAH为IIb-C级)开始使用获得批准的PAH用药血管反应性阴性FCI-IIICCB(I-C)持续阳性(FCI-II)持续使用CCB否血管反应性阳性是APAH:疾病相关的PAH;CCB:钙通道阻滞剂;FC:功能分级;IPAH:特发性PAH13;29March2015获得批准的PAH治疗方法波生坦(Tracleer)2001–美国2002–欧洲依前列醇i.v.(Flolan)1995–美国2001–欧洲曲前列尼尔i.v.或s.c.(Remodulin)2002–美国2005–欧洲2013Macitentan†(Opsumit)曲前列尼尔口服制剂†(Orenitram)美国Riociguat†(Adempas)伊洛前列素吸入剂(Ventavis)2004–美国2003–欧洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin)仅在新西兰获得批准201020152005199520002009曲前列尼尔吸入剂†(Tyvaso)他达拉非(Adcirca)西地那非(Revatio)2005贝前列素(Careload†)2007安立生坦(Letairis–美国;Volibris–欧洲/加拿大)2007–美国2008–欧洲依前列醇i.v.(Veletri–美国和欧洲;Caripul–加拿大和意大利;依前列醇ACT–日本)2012–美国,瑞士*&加拿大2013–日本14;29March2015药物治疗进展AdaptedfromHumbertM,etal.NEnglJMed2004;351:1425-36.Prostacyclinreceptoragonists前列腺素受体激动剂Pre-pro-ETpro-ETET-1VasoconstrictionProliferation血管收缩增殖ETAETBEndothelinreceptorantagonists(ERA)ET受体拮抗剂L-精氨酸→L-瓜氨酸VasodilationAnti-proliferation血管扩张抗增殖cGMPPhosphodiesterase5inhibitors(PDE-5i)磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)VasodilationAnti-proliferation血管扩张抗增殖cAMPPGI2NOEndothelin(ET)pathway内皮缩血管肽（ET）Prostacyclin(PGI2)pathway前列环素（PGI2）Nitricoxide(NO)-cGMPpathwayNO-cGMP花生四烯酸前列环素PGI2sGCGMP++sGC刺激物sGC:可溶性鸟苷酸环化酶;cAMP:环腺苷酸;cGMP:环鸟苷酸IP受体马西替坦利奥西胍Selexipag15;29March2015药物治疗进展治疗观念改变：已