4. 沈琳 晚期胃癌治疗瓶颈及未来发展方向

晚期胃癌治疗瓶颈及未来中国发展方向北京大学肿瘤医院消化内科沈琳胃癌治疗发展历程1960s2010s腹腔镜手术标准化疗方案ECF、CF新的化疗药物及联合方案围手术期化疗、放化疗氟尿嘧啶用于临床1970s联合化疗出现氟尿嘧啶+DDP1990s18811980s胃大部切除术内镜手术EMR、ESD2000s靶向药物联合化疗一线治疗HER2阳性转移性胃腺癌OS6MOS16M1.MuradAM,etal.Cancer.1993;72:37-41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol.2000;18:2648-2657.3Koizumietal.LancetOncol2008;9:215-21.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006;24:4991-4997.5.DankM,etal.AnnOncol.2008;19:1450-1457.6.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008;358:36-46.7.KangYK,etal.AnnOncol.2009;20:666-673.8.BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.目前晚期胃癌治疗临床问题术后患者的复发转移监测，腹腔播散转移？综合治疗化放疗结合，手术治疗？药物治疗，特别是个体化治疗？多种药物包括靶点药物胃癌临床病理特征的影响…………….有限临床研究证据使可选择的药物很少胃癌一线化疗•氟尿嘧啶类+铂类:–5FU/CAPE/S-1+顺铂或+奥沙利铂（FOLFOX/XELOX)•氟尿嘧啶类＋紫杉类/蒽环类±DDP胃癌二线化疗的选择–DOCvsIRI或PACvsIRI靶向药物在胃癌治疗中的起步与挑战–Her-2阳性胃癌（ToGA研究）;c-MET？治疗疗效不满意•RR20-60%•PFS4-7月,OS9-16月•毒性较大,长期用药难以耐受•腹膜转移疗效差评价难•肠梗阻、营养状况差等生活质量差的问题难以解决新的治疗手段明显滞后•靶点：beyondHer-2？•化疗联合分子靶向药物？•胃癌异质性？内容胃癌治疗临床和研究难点胃癌靶向治疗胃癌转化研究新手段胃癌治疗临床和研究难点弥漫性胃癌胃癌个体差异——弥漫型胃癌2922702261981611229969513929241610530298258218182137110856043302015105420MonthsFromRandomization%SurvivalNatRisk替吉奥：5-FU:010203040506070809010002468101214161820222426283032FLAGS:组织学分型弥漫型的患者OSLog-rankTest:p=0.0413HazardRatio:0.83(95%CI:0.70,0.99)MedianOverallSurvival:CS:9.0monthsCF:7.1monthsSTART:不可评估疾病亚组的OS,PFS(144例）OSPFSYoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.腹腔给予PTX：OverallsurvivalJojiKitayama,HironoriIshigami,HironoriYamaguchi,etal.GastrointestinalCancerResearch.2012JojiKitayama,HironoriIshigami,HironoriYamaguchi,etal.GastrointestinalCancerResearch.2012腹腔镜在胃癌腹膜转移和疗效判定中起重要作用•Insomecases,theperitonealnodulesweresignificantlyreducedinsizeandappearancebysecond-looklaparoscopy.Gastrectomywasconsideredandperformedin52patients.HER2阳性率很低，且获益率也低胃食管结合部腺癌HER2阳性率高肠型胃癌阳性率高，混合型次之，弥漫型最低弥漫型胃癌MET蛋白表达？HELee,etal.BritishJournalofCancer2012,107(2),325–333MET镜下图片免疫组化IHC(A–C)银染SISH(D–F).•不同Lauren胃癌分型中MET表达不同•不同分期胃癌患者MET表达情况也不同15晚期胃癌患者转移特征与CTCs的关系CTCs阳性在肝转移，腹膜转移及骨转移患者中明显增多UenosonaYetal.,Cancer,2013,doi:10.1002/cncr.283092013年CSCO年会厦门需要解决的问题——研究方向•腹膜播撒的原因：–原发灶分子分型特征–腹膜易感性–CTCs•早期发现：特异PET？腹腔镜？•干预：——临床研究！–腹腔化疗或靶向药物–热灌注113OSinIHC2+/FISH+orIHC3+(exploratoryanalysis)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time(months)11.816.0FC+TFCEvents120136HR0.6595%CI0.51,0.83MedianOS16.011.8Event0.10.30.50.70.92181984053124201122821819617017014114211212296100758453653951281000No.atrisk39202813胃癌靶向治疗胃癌靶向治疗多遭遇失败EXPAND10西妥昔单抗REAL39帕尼单抗TYTAN11拉帕替尼AVAGAST安维汀22001200220032004200520062007200820092010201120122013CLASSIC7XELOXREGARD8ramucirumabV325多西他赛4ML17032/REAL2卡培他滨3SPIRIT、SC101FLAGSS-15ToGA6曲妥珠单抗止于II期紫杉醇培美曲塞索拉非尼奥沙利铂厄洛替尼舒尼替尼吉西他滨吉非替尼伊沙匹隆……GRANITE-112依维莫司IFvs.CF伊立替康11.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.2.KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.3.OkineAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.5.AjaniA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.6.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.7.BangYJ,etal.Lancet2012;28;379(9813):315-321.8.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.9.WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.10.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.11.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.12.如何改变现状？活检组织标本的基因表达差异GerlingerM,etal.NEnglJMed.2012Mar8;366(10):883-92.胃癌是异质性非常高的一类肿瘤每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化MalignantFibrousHistiocytoma扩增缺失突变140120100806040200MyeloproliferativeDisorderMyxoidLiposarcomaAcuteLymphoblasticLeukemiaSynovialSarcomaMedulloblastomaNeuroblastomaRenalGISTHepatocellularNon-Hodgkin’sLymphomaColorectalGliomaMesotheliomaAllCancersThyroidMelanomaProstateLeiomyosarcomaNSCLOvarianSCLBreast胃癌EsophagealSquamousEsophagealAdenocarcinomaPleomorphicLiposarcomaDedifferentiatedLiposarcoma体基因拷贝数变化CNAsBeroukhimR,etal.Nature2010;463:899-905.对来自26个组织，3,131例肿瘤标本的高通量测序分析胃癌：BeyondHER2•KRAS突变：5%to10%[1,2]•BRAF突变：5%[1,2]•EGFR过表达：~50%to80%[3,4]–TKIs无效[4]–西妥昔单抗单药治疗无效[5]•EGFR突变：极低[4,6]•HER2过表达：10%to25%[7]•HGF/c-Met：在不同癌症出现过表达或异常表达，包括胃癌[8]1.LeeSH,etal.Oncogene.2003;22:6942-6945.2.KimIJ,etal.HumGenet.2003;114:118-120.3.GaliziaG,etal.WorldJSurg.2007;31:1458-1468.4.DragovichT,etal.JClinOncol.2006;24:4922-4927.5.ChanJA,etal.AnnOncol.2011;22:1367-1373.6.MammanoE,etal.AnticancerRes.2006;26:3547-3550.7.YanoT,etal.OncolRep.2006;15:65-71.8.BirchmeierC,etal.NatRevMolCellBiol.2003;4:915-925.23FGFR2:9%KRAS:9%EGFR:8%ERBB2:7%MET:4%Gut:2012;61;673-684胃癌的分子表达谱JClinOncol.2011Dec20;29(36):4837-8.细胞增殖细胞存活发生分枝化形态血管生成细胞转移细胞扩散EMT侵袭MET受体信号通路：细胞增殖、侵袭、转移等Meta分析：MET基因扩增及过表达预示胃癌预后差26OR（95%CI）：2.57（1.97,3.35）PetersSetal.NatRevClinOncol9,314-326.在研的MET抑制剂VolitinibRilotumumab能够延长MET高表达G/EGJ肿瘤患者PFS和OSDavidenko,Ietal.ESMO2012(Abstract687Pandposter)28RILOMET-1：Rilotumumab正在进行中用于MET高表达胃癌的全球III期研究ProtocolID:20070622;ClinicalTrials.govidentifier:NCT01697072;EudraCTnumber:2011-004923-11.安慰剂+ECXQ3W(n=225)Rilotumumab+ECXQ3W(n=225)RRilotumumab,15mg/kgIVQ3WE:表柔比星,50mg/m2IV,1天C:顺铂,60mg/m2IV,1天X:卡培他滨,625mg/m2口服1日2次,121天主要研究终点•OS次要研究终点•PFS,TTP,ORR,DCR,TRR,safety,immunogenicityMETHighBID,每天两次;DCR,疾病控制率;IV,静注;ORR,总有效率;OS,总生存期;PFS,无进展生存期;PO,口服;Q3W,每3周1次;R,随机分布;TRR,达到临床有效时间;TTP,疾病进展时间amaximum12cycles(6months)ofmFOLFOX6withMetMA