第10章中药注射剂InjectionsofChineseherbalmedicines概述热原注射剂的溶剂注射剂的附加剂注射剂的制备质量控制其他输液剂与血浆代用液粉针剂眼用溶液10.1概述注射剂含义注射剂/针剂Injection药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液,以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩溶液注射剂特点吸收快、药效迅速适于不能口服的患者适于不宜口服的药物可产生定位作用局部注射局部作用缺点:使用不便,疼痛,工艺复杂,要求高,一定的危险性发展概况11930‘s柴胡注射液1954武汉制药厂批量生产1950-1960板蓝根等1977Ch.P.23个品种2000Ch.P.第一个冻干粉针2005注射用双黄连Ch.P.2000(1)P503Ch.P.2005发展概况2制备工艺新技术的应用膜分离技术大孔树脂技术质量控制指纹图谱的实施SFDA关于印发《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》的通知2000.8.15中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理分类按分散体系溶液型水溶液:常用油溶液:一般仅供肌内注射混悬液型乳浊液型固体粉末型(粉针)按给药途径静脉注射:注射量大非静脉注射皮内:表皮与真皮之间0.2mL以下皮下:真皮与肌肉之间1-2mL肌内:肌肉组织5mL以下脊椎腔:10mL以下不得有任何微粒/水溶液不得添加抑菌剂pH5.0-8.0质量要求无菌无热原澄明度pH值:与体液接近渗透压:等渗/张安全性稳定性其他:鞣质/蛋白质等10.2热原Pyrogen含义与组成广义能引起恒温动物体温异常升高的物质狭义微生物代谢产生、能引起恒温体温动物异常升高的致热物质,内毒素组成磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物因菌种不同而变化G-杆菌最强G+球菌最弱基本性质水溶性不挥发耐热:180℃/3-4h;250℃/30-45min滤过性:1-5nm可吸附性:可被强酸、强碱、氧化剂破坏污染途径原辅料溶剂原辅料生产器具设备制备过程与环境使用过程注射器具等污染除去方法除去液体中热原吸附:活性碳离子交换:阴离子交换树脂凝胶滤过(分子筛滤过):小分子被阻滞超滤:反渗透法活性碳除热原0.1-0.5%(+硅藻土增效)煮沸,搅拌15min脱色助滤注意对药液中成分的吸附除去容器上热原高温法180℃/2h250℃/30min酸碱破坏强酸、强碱洗液重铬酸钾+浓硫酸检查方法化学方法:无无恒定的MW,无法得到标准对照品生物测定法:常用家兔致热实验法:药典法定方法一定剂量的药品,iv规定时间内家兔体温变化灵敏度:0.001ug内毒素鲎试验法Limulusamebocytelysate(LAL)test原理鲎试剂+细菌内毒素—凝聚反应鲎试剂:东方鲎的血液变形细胞溶解物的冻干品其中有能被内毒素激活的凝固酶原/蛋白原方法敏感灵敏度:0.0001ug内毒素对G-以外的内毒素不敏感10.3注射剂的溶剂注射溶剂水质量要求制备贮存注射用油其他溶剂注射用水质量要求蒸馏水pH值氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、氨盐等二氧化碳、易氧化物、不挥发物重金属等热原原水的预处理滤过吸附砂滤、活性炭等凝聚澄清明矾硫酸铝碱式氯化铝石灰高锰酸钾石灰pH8+1%高锰酸钾(1-5ml/10L)+1-2%硫酸锰除去Ca2+Mg2+HCO3-降低水硬度石灰高锰酸钾法酸性时2KMnO4+6H+2Mn2++2K++5[O]+3H2O对树脂交换不利,故加石灰使成碱性反应中/弱碱性时2KMnO4+3H2O2MnO(OH)2↓+2KOH+3[O]还原除去过量的KMnO4避免树脂的氧化裂解2KMnO4+3MnSO4+7H2O5MnO(OH)2↓+K2SO4+KOH+2H2SO4原水的净化离子交换阳离子交换树脂RSO3-H+/RSO3-Na+阴离子交换树脂R-N+(CH3)3OH-/R-N+(CH3)3Cl-混合床:阳离子树脂排在首位水的化学纯度高、设备简单、节约燃料、成本低电渗析依靠外场使水中离子发生迁移,并通过具有选择透过性阴、阳离子交换膜使水净化不适于不带电荷的杂质经济常与离子交换法联用注射用水的制备蒸馏法Ch.P.塔式蒸馏水器常用亭式蒸馏水器效率低多效蒸馏水器高效节能列管式多效蒸馏水机塔式蒸馏水器注射用水的制备反渗透法/逆渗透(ReverseOsmosist,RO)反渗透/逆渗透,是用足够的压力使溶液中的溶剂(通常指水)通过反渗透膜(或称半透膜)分离出来,因为它和自然渗透的方向相反1960年代发展起来的一项高新膜分离技术,它能有效去除水中的杂质广泛应用于海水或苦咸水淡化,医药用纯水,食品饮用纯水及生物工程耗能低、无污染、工艺简单、出水水质高、操控简便渗透与反渗透水分子扩散经过半透膜进入浓溶液侧以平衡溶液的离子强度施加超过渗透压的反向压力13311注射用水的制备综合法电渗析离子交换多效蒸馏水器注射用水的保存80℃以上保温65℃以上保温循环4℃以下贮存可灭菌注射剂使用的注射用水在80℃以上保温下的贮存时间不宜超过12小时录像药用纯水制备/离子交换柱注射用水制备注射用油水不溶性药物要求缓慢释放而呈长效作用者麻油、茶油、花生油、玉米油等注射用油质量要求对人体无害、能被肌体吸收代谢无异味、无酸败色泽:不得深于黄色6号标准比色液10℃时应保持澄明皂化值:185-200碘值:79-128酸值:不大于0.56注射用油质量指标皂化值SaponificationValue碘值IodincValue酸值AcidValue皂化1g油中含有的游离酸/酯所需KOH的量mg100g充分碘化时所需的碘量g中和1g油中所含游离脂肪酸所需KOH的量mg游离的和结合成酯的脂肪酸总量油中脂肪酸不饱和键的多少油中游离脂肪酸的多少反映油中脂肪酸的性质和数量—种类/纯度高/不饱和键多/易氧化高/酸败程度高其他注射用溶剂乙醇甘油丙二醇聚乙二醇10.4注射剂的附加剂增加主药溶解度:增溶剂/助溶剂聚山梨酯-80(TWEEN-80)0.5-1%有降压作用和轻微溶血作用配伍禁忌:有机醇类抑菌剂/酚性成分等胆汁0.5-1%pH6.5以上稳定甘油15-20%作溶剂帮助混悬与乳化:混悬剂/乳化剂Tween-80脱水山梨醇脂肪酸酯类Span-80聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类PluronicF68聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物Lecithin卵磷脂Soybeanlecithin豆磷脂防止氧化抗氧剂惰性气体N2CO2金属络合剂EDTA/EDTA-Na20.03-0.05%抗氧剂还原剂氧化电势比主药低,先与氧作用,而保持药物稳定。水溶性抗氧剂亚硫酸氢钠NaHSO3、焦亚硫酸钠Na2S2O5、亚硫酸钠Na2SO3、干燥亚硫酸钠、硫代硫酸钠Na2S2O3、抗坏血酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、硫脲、乙二胺四醋酸二钠(EDTA-Na2)、磷酸、枸橼酸等。油溶性抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基苯酚(BHT)、去甲双氢愈创木酸(CDGA)、生育酚(VitaminE)等。抑菌剂防止制备过程和使用过程中微生物污染多剂量注射剂、无菌操作法制备者静脉注射剂/脊椎腔注射剂不得加入常用抑菌剂物质溶解性常用量适用范围苯酚Phenol水1:12,可溶于脂肪油和挥发油中0.5%偏酸性药液甲酚Cresol难溶于水而易溶于乙醇与脂肪油0.25-0.3%对铁及一般生物碱都有配伍禁忌,最佳适于偏酸性溶液氯甲酚Chlorocresol极微溶于水0.05-0.2%少数生物碱及MC配伍禁忌三氯叔丁醇Chlorobutanol微溶于水0.25-0.5%微酸性药液苯甲醇BenzylAlcohol溶于水1-3%偏碱性药液苯乙醇Phenethanolum溶于水0.25-0.5%偏酸性药液调节pH一般要求pH4.0-9.0酸碱缓冲液减轻疼痛苯甲醇1-2%,兼抑菌,吸收差,产生硬块,影响吸收盐酸普鲁卡因0.2-1%,作用时间短,有过敏反应三氯叔丁醇0.3-1%,兼抑菌盐酸利多卡因0.2-0.5%,止痛作用较强、持久,过敏反应率低调节渗透压正常人血浆渗透压7.4atm?kPa等渗溶液与血浆渗透压相等的溶液0.9%NaCl溶液5%葡萄糖溶液冰点降低数据法血浆冰点-0.52℃W=(0.52-a)/bW配成等渗所需加入调节剂的量a调整前溶液的冰点下降度b等渗调节剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度实例Page247-248氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量E1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数X=0.009V-G1E1-G2E2-…XVml药液中应加氯化钠的克数G药液中溶质的克数EG的氯化钠等渗当量等渗与等张等渗与血浆渗透压相等物理化学概念等张与红细胞膜张力相等生物学概念10.5注射剂制备印字包装配液灭菌灌封滤过附加剂药物溶剂质检圆口切割干燥安瓿工艺关键1:提取、分离、精制水提醇沉(水醇法)醇沉水提(醇水法)蒸馏双提法蒸馏法+水醇法超滤用于分子分离的膜滤过方法水提醇沉(水醇法)利用有效成分和杂质在水和醇中溶解度的差异进行分离不同浓度的乙醇沉淀的物质乙醇浓度(%)可沉淀的物质50~60淀粉等75蛋白质等80蛋白质,多糖,无机盐等醇沉水提(醇水法)乙醇提取可减少粘液质、淀粉、蛋白质等杂质的浸出,同时在乙醇中溶解度大而在水中溶解度小的杂质则可沉淀除去。乙醇浓度与相关成分提取的关系乙醇浓度(%)能提出的成分≥90挥发油,树脂,70~80生物碱盐及部分生物碱60~70苷类45鞣质20~35水溶性成分蒸馏有效成分为挥发油或其它挥发性成分超临界流体萃取技术SupercriticalFluidExtraction,SFE超临界流体扩散系数、粘度和密度介于气体和液体之间扩散系数约为液体的100倍,而粘度约小100倍较液体溶剂易于穿透到样品介质中提取速度明显快于液体溶剂的提取速度密度接近于液体,故有与液体相似的溶剂特点溶质在超临界流体中的溶解度与流体的密度呈正向相关通过改变压力和温度来调整超临界流体的密度,便能溶解不同类型的化合物,达到选择性提取、分离各类化合物的目的SFE常规有机溶剂提取替代技术高效、节能、操作温度低无溶剂残留在天然产物的提取方面得到极大的关注已用于提取生物碱、黄酮、皂苷、萜类等活性天然产物双提法蒸馏法+水醇法挥发性成分+非挥发性成分膜分离技术新型分离技术利用经特殊制造的具有选择透过性的薄膜,在外力(如膜两侧的压力差、浓度差、电位差等)推动下对混合物进行分离、分级、提纯和浓缩等操作,以获取需要的产品既可用于液体混合物的分离,也可用于气体混合物的分离膜分离发展历程微滤(microfiltration)1925电渗析(electro-dialysis)1950反渗透(reverseosmosis)1965透析(dialysis)1965超滤(ultrafiltration)1970控制释放(controlrelease)1975气体分离(gasseparation)1980渗透汽化(pervaporation)1990超滤用于分子分离的膜滤过方法中药有效成分一般为MW1000以下鞣质/淀粉/树脂/蛋白质等无效成分多为大分子大孔吸附树脂分离技术利用大孔吸附树脂的多孔结构和选择性吸附功能从中药提取液中分离精制有效成分或有效部位大孔吸附树脂macroporousabsorptionresin由聚合单体和交联剂、致孔剂、分散剂等经聚合反应制备而成干燥状态下其内部具有较高的孔隙率,且孔径较大,在10~1000nm之间与凝胶树脂的孔结构不同,属于物理永久性孔,不象凝