中药注射剂

第10章中药注射剂InjectionsofChineseherbalmedicines概述热原注射剂的溶剂注射剂的附加剂注射剂的制备质量控制其他输液剂与血浆代用液粉针剂眼用溶液10.1概述注射剂含义注射剂/针剂Injection药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩溶液注射剂特点吸收快、药效迅速适于不能口服的患者适于不宜口服的药物可产生定位作用局部注射局部作用缺点：使用不便，疼痛，工艺复杂，要求高，一定的危险性发展概况11930‘s柴胡注射液1954武汉制药厂批量生产1950-1960板蓝根等1977Ch.P.23个品种2000Ch.P.第一个冻干粉针2005注射用双黄连Ch.P.2000(1)P503Ch.P.2005发展概况2制备工艺新技术的应用膜分离技术大孔树脂技术质量控制指纹图谱的实施SFDA关于印发《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》的通知2000.8.15中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理分类按分散体系溶液型水溶液：常用油溶液：一般仅供肌内注射混悬液型乳浊液型固体粉末型（粉针）按给药途径静脉注射：注射量大非静脉注射皮内：表皮与真皮之间0.2mL以下皮下：真皮与肌肉之间1-2mL肌内：肌肉组织5mL以下脊椎腔：10mL以下不得有任何微粒/水溶液不得添加抑菌剂pH5.0-8.0质量要求无菌无热原澄明度pH值：与体液接近渗透压：等渗/张安全性稳定性其他：鞣质/蛋白质等10.2热原Pyrogen含义与组成广义能引起恒温动物体温异常升高的物质狭义微生物代谢产生、能引起恒温体温动物异常升高的致热物质，内毒素组成磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物因菌种不同而变化G-杆菌最强G+球菌最弱基本性质水溶性不挥发耐热：180℃/3-4h；250℃/30-45min滤过性：1-5nm可吸附性：可被强酸、强碱、氧化剂破坏污染途径原辅料溶剂原辅料生产器具设备制备过程与环境使用过程注射器具等污染除去方法除去液体中热原吸附：活性碳离子交换：阴离子交换树脂凝胶滤过（分子筛滤过）：小分子被阻滞超滤：反渗透法活性碳除热原0.1-0.5%（+硅藻土增效）煮沸，搅拌15min脱色助滤注意对药液中成分的吸附除去容器上热原高温法180℃/2h250℃/30min酸碱破坏强酸、强碱洗液重铬酸钾+浓硫酸检查方法化学方法：无无恒定的MW，无法得到标准对照品生物测定法：常用家兔致热实验法：药典法定方法一定剂量的药品，iv规定时间内家兔体温变化灵敏度：0.001ug内毒素鲎试验法Limulusamebocytelysate(LAL)test原理鲎试剂+细菌内毒素—凝聚反应鲎试剂：东方鲎的血液变形细胞溶解物的冻干品其中有能被内毒素激活的凝固酶原/蛋白原方法敏感灵敏度：0.0001ug内毒素对G-以外的内毒素不敏感10.3注射剂的溶剂注射溶剂水质量要求制备贮存注射用油其他溶剂注射用水质量要求蒸馏水pH值氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、氨盐等二氧化碳、易氧化物、不挥发物重金属等热原原水的预处理滤过吸附砂滤、活性炭等凝聚澄清明矾硫酸铝碱式氯化铝石灰高锰酸钾石灰pH8+1%高锰酸钾(1-5ml/10L)+1-2%硫酸锰除去Ca2+Mg2+HCO3-降低水硬度石灰高锰酸钾法酸性时2KMnO4+6H+2Mn2++2K++5[O]+3H2O对树脂交换不利，故加石灰使成碱性反应中/弱碱性时2KMnO4+3H2O2MnO(OH)2↓+2KOH+3[O]还原除去过量的KMnO4避免树脂的氧化裂解2KMnO4+3MnSO4+7H2O5MnO(OH)2↓+K2SO4+KOH+2H2SO4原水的净化离子交换阳离子交换树脂RSO3-H+/RSO3-Na+阴离子交换树脂R-N+(CH3)3OH-/R-N+(CH3)3Cl-混合床：阳离子树脂排在首位水的化学纯度高、设备简单、节约燃料、成本低电渗析依靠外场使水中离子发生迁移，并通过具有选择透过性阴、阳离子交换膜使水净化不适于不带电荷的杂质经济常与离子交换法联用注射用水的制备蒸馏法Ch.P.塔式蒸馏水器常用亭式蒸馏水器效率低多效蒸馏水器高效节能列管式多效蒸馏水机塔式蒸馏水器注射用水的制备反渗透法/逆渗透(ReverseOsmosist,RO)反渗透/逆渗透，是用足够的压力使溶液中的溶剂(通常指水)通过反渗透膜(或称半透膜)分离出来，因为它和自然渗透的方向相反1960年代发展起来的一项高新膜分离技术，它能有效去除水中的杂质广泛应用于海水或苦咸水淡化，医药用纯水，食品饮用纯水及生物工程耗能低、无污染、工艺简单、出水水质高、操控简便渗透与反渗透水分子扩散经过半透膜进入浓溶液侧以平衡溶液的离子强度施加超过渗透压的反向压力13311注射用水的制备综合法电渗析离子交换多效蒸馏水器注射用水的保存80℃以上保温65℃以上保温循环4℃以下贮存可灭菌注射剂使用的注射用水在80℃以上保温下的贮存时间不宜超过12小时录像药用纯水制备/离子交换柱注射用水制备注射用油水不溶性药物要求缓慢释放而呈长效作用者麻油、茶油、花生油、玉米油等注射用油质量要求对人体无害、能被肌体吸收代谢无异味、无酸败色泽：不得深于黄色6号标准比色液10℃时应保持澄明皂化值：185-200碘值：79-128酸值：不大于0.56注射用油质量指标皂化值SaponificationValue碘值IodincValue酸值AcidValue皂化1g油中含有的游离酸/酯所需KOH的量mg100g充分碘化时所需的碘量g中和1g油中所含游离脂肪酸所需KOH的量mg游离的和结合成酯的脂肪酸总量油中脂肪酸不饱和键的多少油中游离脂肪酸的多少反映油中脂肪酸的性质和数量—种类/纯度高/不饱和键多/易氧化高/酸败程度高其他注射用溶剂乙醇甘油丙二醇聚乙二醇10.4注射剂的附加剂增加主药溶解度：增溶剂/助溶剂聚山梨酯-80（TWEEN-80)0.5-1%有降压作用和轻微溶血作用配伍禁忌：有机醇类抑菌剂/酚性成分等胆汁0.5-1%pH6.5以上稳定甘油15-20%作溶剂帮助混悬与乳化：混悬剂/乳化剂Tween-80脱水山梨醇脂肪酸酯类Span-80聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类PluronicF68聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物Lecithin卵磷脂Soybeanlecithin豆磷脂防止氧化抗氧剂惰性气体N2CO2金属络合剂EDTA/EDTA-Na20.03-0.05%抗氧剂还原剂氧化电势比主药低，先与氧作用，而保持药物稳定。水溶性抗氧剂亚硫酸氢钠NaHSO3、焦亚硫酸钠Na2S2O5、亚硫酸钠Na2SO3、干燥亚硫酸钠、硫代硫酸钠Na2S2O3、抗坏血酸、甲硫氨酸（蛋氨酸）、硫脲、乙二胺四醋酸二钠（EDTA-Na2）、磷酸、枸橼酸等。油溶性抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁基苯酚（BHT）、去甲双氢愈创木酸（CDGA）、生育酚(VitaminE)等。抑菌剂防止制备过程和使用过程中微生物污染多剂量注射剂、无菌操作法制备者静脉注射剂/脊椎腔注射剂不得加入常用抑菌剂物质溶解性常用量适用范围苯酚Phenol水1:12，可溶于脂肪油和挥发油中0.5%偏酸性药液甲酚Cresol难溶于水而易溶于乙醇与脂肪油0.25-0.3%对铁及一般生物碱都有配伍禁忌，最佳适于偏酸性溶液氯甲酚Chlorocresol极微溶于水0.05-0.2%少数生物碱及MC配伍禁忌三氯叔丁醇Chlorobutanol微溶于水0.25-0.5%微酸性药液苯甲醇BenzylAlcohol溶于水1-3%偏碱性药液苯乙醇Phenethanolum溶于水0.25-0.5%偏酸性药液调节pH一般要求pH4.0-9.0酸碱缓冲液减轻疼痛苯甲醇1-2%，兼抑菌，吸收差，产生硬块，影响吸收盐酸普鲁卡因0.2-1%，作用时间短，有过敏反应三氯叔丁醇0.3-1%，兼抑菌盐酸利多卡因0.2-0.5%，止痛作用较强、持久，过敏反应率低调节渗透压正常人血浆渗透压7.4atm?kPa等渗溶液与血浆渗透压相等的溶液0.9%NaCl溶液5%葡萄糖溶液冰点降低数据法血浆冰点-0.52℃W=(0.52-a)/bW配成等渗所需加入调节剂的量a调整前溶液的冰点下降度b等渗调节剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度实例Page247-248氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量E1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数X=0.009V-G1E1-G2E2-…XVml药液中应加氯化钠的克数G药液中溶质的克数EG的氯化钠等渗当量等渗与等张等渗与血浆渗透压相等物理化学概念等张与红细胞膜张力相等生物学概念10.5注射剂制备印字包装配液灭菌灌封滤过附加剂药物溶剂质检圆口切割干燥安瓿工艺关键1：提取、分离、精制水提醇沉（水醇法）醇沉水提（醇水法）蒸馏双提法蒸馏法+水醇法超滤用于分子分离的膜滤过方法水提醇沉（水醇法）利用有效成分和杂质在水和醇中溶解度的差异进行分离不同浓度的乙醇沉淀的物质乙醇浓度（%）可沉淀的物质50～60淀粉等75蛋白质等80蛋白质，多糖，无机盐等醇沉水提（醇水法）乙醇提取可减少粘液质、淀粉、蛋白质等杂质的浸出，同时在乙醇中溶解度大而在水中溶解度小的杂质则可沉淀除去。乙醇浓度与相关成分提取的关系乙醇浓度（%）能提出的成分≥90挥发油，树脂，70～80生物碱盐及部分生物碱60～70苷类45鞣质20～35水溶性成分蒸馏有效成分为挥发油或其它挥发性成分超临界流体萃取技术SupercriticalFluidExtraction，SFE超临界流体扩散系数、粘度和密度介于气体和液体之间扩散系数约为液体的100倍，而粘度约小100倍较液体溶剂易于穿透到样品介质中提取速度明显快于液体溶剂的提取速度密度接近于液体，故有与液体相似的溶剂特点溶质在超临界流体中的溶解度与流体的密度呈正向相关通过改变压力和温度来调整超临界流体的密度，便能溶解不同类型的化合物，达到选择性提取、分离各类化合物的目的SFE常规有机溶剂提取替代技术高效、节能、操作温度低无溶剂残留在天然产物的提取方面得到极大的关注已用于提取生物碱、黄酮、皂苷、萜类等活性天然产物双提法蒸馏法+水醇法挥发性成分+非挥发性成分膜分离技术新型分离技术利用经特殊制造的具有选择透过性的薄膜，在外力（如膜两侧的压力差、浓度差、电位差等）推动下对混合物进行分离、分级、提纯和浓缩等操作，以获取需要的产品既可用于液体混合物的分离，也可用于气体混合物的分离膜分离发展历程微滤（microfiltration）1925电渗析（electro-dialysis）1950反渗透（reverseosmosis）1965透析（dialysis）1965超滤（ultrafiltration）1970控制释放（controlrelease）1975气体分离（gasseparation）1980渗透汽化（pervaporation）1990超滤用于分子分离的膜滤过方法中药有效成分一般为MW1000以下鞣质/淀粉/树脂/蛋白质等无效成分多为大分子大孔吸附树脂分离技术利用大孔吸附树脂的多孔结构和选择性吸附功能从中药提取液中分离精制有效成分或有效部位大孔吸附树脂macroporousabsorptionresin由聚合单体和交联剂、致孔剂、分散剂等经聚合反应制备而成干燥状态下其内部具有较高的孔隙率，且孔径较大，在10~1000nm之间与凝胶树脂的孔结构不同，属于物理永久性孔，不象凝