中药注射剂不良反应问题的探讨

中药注射剂不良反应问题的探讨中国中医科学院西苑医院翁维良2008.4中药注射剂系我国特有的现代化中药新剂型•目前处于产量大，研发势头强劲状态。•2005年1－10月，覆盖我国21个省市的1412家医院，中成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占16种中药注射剂的不良反应报告多•2001－2003年，中药不良反应报告数量占ADR报告总数的13.5％•中药注射剂的不良反应报告占中药不良反应病例报告总数的77.2%中国中医科学院西苑医院•2004年171例药品不良反应分析，中药注射剂14种56例（占32.7%）•参附注射液、刺五加、丹香葡萄糖、灯盏细辛、华蟾素、黄芪、清开灵、生脉、血塞通、鱼腥草、脉络宁、丹参注射液等中国中医科学院西苑医院•2007年中药注射剂1种发生不良反应群发事件•原因为该批次注射剂存在质量问题•该批次注射剂停用-厂方回收中国中医科学院西苑医院•中成药口服剂型7种9例（占5.3%）（大补阴丸、丹七片、当归龙荟丸、复方益肝灵、槐耳颗粒、舒心口服液、十味龙胆花颗粒等）•中药汤剂2例（占1.2%）白求恩国际和平医院•2001年1月至2003年8月ADR监测组ADR病例共400份•中药引起的不良反应53例，占13.25%•53例中以静脉滴注为多，占33例白求恩国际和平医院•不良反应临床表现为：药物性皮疹12、药物性肝炎9例、胃肠道反应6例、药物性高热6例、头痛头晕5例、过敏性紫癜4例、粒细胞减少3例、心律失常2例、末梢神经炎2例、眼睑水肿1例、肾功能衰竭1例、腹泻1例、松解性疱疹1例白求恩国际和平医院•注射液清开灵针、双黄连针、大蒜素针、柴胡针、穿琥宁针、田基黄针、精制蒲公英针、灯盏花针、川芎嗪针、葛根素针、复方丹参针、苦参素针、华蟾素针中药注射剂不良反应分析•约1/2—2/3为过敏反应•多为轻度过敏反应•很小部份严重过敏反应-甚至死亡，造成负靣影响大•原因复杂、品种间差别大过敏反应•又称为变态反应，某些中药引起与抗原抗体结合有关的不良反应，造成组织损伤或生理功能紊乱•病理变化及临床症状多种多样。常见的为皮肤荨麻疹、红斑、紫癜等，严重时也会发生大疱性剥脱性皮炎，重者全身症状为溶血、血小板减少、白细胞减少、肝肾损害、呼吸困难、喘息、过敏性休克等危及生命。过敏反应的一般规律•人体首次用药多不发生（也有例外），因为其从接受抗原到抗体充分形成，需要一定的时间，称为潜伏期•人体抗体充分形成后，再次用药就会迅速发病。致敏性会终身存在，当重复用药时会再次发病•过敏反应对相同或类似结构物质可能出现交叉或不完全交叉过敏。中药注射剂在临床应用中诱发的过敏反应类型•Ⅰ型（如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）、•Ⅱ型（如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜）、•Ⅲ型（如血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮）、•Ⅳ型（如接触性皮炎、湿疹型反应等）Ⅰ型过敏反应临床报道的中药注射剂不良反应绝大多数是Ⅰ型过敏反应，并且该类型病情进展迅速，危险性高，容易造成病人死亡，因此重点应放在Ⅰ型变态反应过敏反应好发的部位肥大细胞多分布于呼吸道、消化道的粘膜和皮下疏松结缔组织，尤其是血管周围，而产生IgE抗体的浆细胞也多分布在呼吸道、消化道的粘膜固有层和扁桃体等处，故一旦发生过敏反应，抗原作用于有IgE吸附的肥大细胞，产生生物活性物质而出现的一系列症状表现在这些部位就尤为明显。过敏反应好发的部位例如：反应发生在皮肤可引起荨麻疹；发生在呼吸道可引起支气管哮喘和喉头水肿；发生在消化道可引起腹痛、腹泻。若全身受影响，则引起过敏性休克。药品不良反应监测信息通报•2001年在全国建立药品不良反应信息通报制度•通报有严重安全隐患的药品•这是我国药品不良反应监测工作的一大进步《药品不良反应信息通报》•作为药品不良反应预警和信息渠道，提高了各级政府、医疗机构、药品生产经营企业及社会各界对药品不良反应的重视程度和防范意识•推动我国药品ADR监测，保障人民健康起到了积极的作用通报涉及的中药注射液•1.葛根素注射液。不良反应为皮疹、哮喘，发热、肝损害、溶血性贫血、过敏性休克、死亡。•2.清开灵注射液。主要为过敏反应，严重过敏反应有导致死亡报告•3.双黄连注射液。为过敏反应与输液反应。包括严重过敏反应如过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死亡•4.参麦注射液。过敏反应与输液反应，严重过敏反应为过敏性休克、呼吸困难、死亡•5.穿琥宁注射液。不良反应有药疹、呼吸困难、寒战、发热、血小板减少、过敏性休克。血管性刺激疼痛•6.莪术油注射液。为过敏样反应、皮疹、呼吸困难、过敏性休克、死亡•7.莲必治注射液。不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等•8.鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素钠•如何保证中药注射剂的安全性用药已经引起国家及公众的高度关注鱼腥草注射液ADR问题•鱼腥草具有清热解毒、排脓消痈、利尿通淋的作用。•1978年首次批准肌肉注射液；1994年初次批准静注剂型。•剂型变化：2ml/支——10ml/支，50ml/瓶，100ml/瓶——20ml/支；•发展到鱼腥草素钠、合成鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠等多个制剂品种鱼腥草注射液•截止到06年5月31日，共收到鱼腥草注射液等7个品种注射的不良反应报告5488例•严重不良反应病例258例。其中过敏性休克132例，死亡44例•特别是2006年1－6月收到死亡病例报告25例原因1药材质量不稳定导致不同厂、不同批间差异。药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响成份原因1•中药注射剂药材所含成分可存在差异，不同基源、不同药用部位的同一药材有较大差别•贮存时间长，挥发油含量降低原因2•使用及生产单位对03年通报认识不足，未引起高度重视•采取的措施力度不够•ADR报告不断增加，程度加重原因3干-鲜鱼腥草存在差异：有的生产厂家用干鱼腥草投料，是造成鱼腥草注射液质量不稳定的原因之一原因4•鲜草运输、保存中的霉变、腐烂、变质问题•鲜草中的杂质问题原因5•生产工艺问题•蒸馏与非蒸馏原因6助溶剂吐温80用量不一，有的严重偏高吐温80缺静注用标准吐温80的质量问题吐温80引起ADR原因6•无论是国产的还是进口的聚山梨酯80，均可引发豚鼠和犬的阳性反应•鱼腥草注射液聚山梨酯80含量为0.07%～0.59%原因7肌注与静注给药严重不良反应发生不同病例报告总数严重休克死静脉注射445521611331肌内注射35210原因8•不合理用药•静脉用药过多•儿童使用•不按适应证使用•超量使用原因9•企业对不良反应重视不够•缺乏相应组织与专业人员，尢其是临床人员•未进行监测•风险意识不足应急反应能力差原因10•与其它输液一起进行时，它们之间可能发生药物相互作用，引起过敏反应原因11•注射液说明书不规范•功能主治•用法用量•禁忌•注意事项等均有待完善不规范原因12•过敏体质者使用•过敏人群坛加原因13•上市前临床研究的局限性•1.病例少•2.研究时间短•3.试验对象年龄范围窄原因14•未进行上市后再评价•1).在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应•2).新上市药品与其他治疗方法相比有何优点.针对注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究•3).药物长期效果和毒性•4).用药对象条件控制严•5).研究目的单纯•6).难发现发生频率低于1%的ADR•7).需要较长时间才能发现或迟发的ADR原因15•对不良反应重视不够•未采取有效措施•未变被动为主动•国内外经验与教训未主动吸取企业中药注射剂不良反应的对策•1.药物警戒概念•对安全性工作的重视•企业注射剂风险管理概念•葛兰素-史克对安全性工作•罗氏公司药品安全的理念数据录入比较数据上交文献报道自发性不良事件政府部门报道收集随访数据输出行动全球范围政府汇报加速&定期审核市场情况回复询问沟通补充处方信息提交临床试验数据分析信号生成数据审核GSKSafetyDatabase注册伙伴注册伙伴GSK的药物安全性监测（PV）概述制药企业加强药物警戒是大事•药物警戒是对药物的整个生命周期,包括研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程的风险管理,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施,•药物警戒是一项卫生保健专家、制药企业以及临床医师之间的共享行动。•新药在上市的整个生命周期中,必须接受利/弊的评价;即药物警戒是一项严格监测该新药在不同人群中利与弊的基本任务。•第一次评价是在上市后第3年•第二次评价是在第7年•2.新药上市前研究•加强中药注射剂上市前临床研究•对中药注射剂上市前临床研究提出严格的要求.•已上市的中药注射剂都已经按照新药注册管理办法和相关的安全评价,进行了过敏性试验•仍有不少在临床前过敏试验中呈阴性的品种在投放临床后却出现较多的过敏反应，甚至发生过敏性休克或死亡•上市的中药注射剂仍有ADR问题3.现有的临床前过敏试验方法不够敏感，造成较高的假阴性•这种临床的阳性与动物试验的阴性的情况说明现行的过敏试验对于评价中药注射剂的致敏性存在方法的缺陷•中药注射剂过敏试验方法要改进探索并建立过敏反应的临床试验观察模式。并提出相应的预防措施和手段。为中药注射剂研发过程中GCP的安全保障提供新的方法4.注射液的安全性进行全面研究处方、原料、辅料、生产工艺、质量标准、说明书及流通领域等。检查本企业药品生产过程中不规范的问题•药品生产企业生产过程中提取、纯化、包装等因素•并针对提高药品质量问题进行相关科研工作•由于中药提取工艺较复杂，制备过程中混杂的微量不纯成分可能引发过敏反应•提取物中某些杂质作为半抗原物质，与血浆蛋白结合后可成为高致敏原，从而诱发严重的不良反应的发生。•中药注射剂成分复杂，色素、鞣质、淀粉、蛋白质等以胶态形式存在于药液中，使药物与输液配伍后发生氧化、聚合或由于酸碱度改变，使生物碱、皂苷等析出，产生大量不溶性微粒增多，从而导致输液反应的几率增大。•药品生产过程中不规范的问题，并针对提高药品质量问题进行相关研究工作•溶剂-乙醇（最后一次收醇不完全）•植物蛋白5.合理用药合理剂量浓度给药途径配伍禁忌等应严格控制适应症注意用药剂量因为用药剂量过大易引起中药注射剂不良反应输液速度，滴速过快是诱发注射液不良反应的另一个重要因素，静滴速度应调节2ml/min以内6.修改说明书•1、在药品说明书“不良反应”项中增加该品种可导致的药品不良反应，并注明注射液可以导致严重过敏反应：过敏性休克。•2、在说明书中提示：临床医生在使用注射液时，尽量避免与其他药物同时使用。•尽可能减少合并用药•据报道的302例中药注射剂不良反应中，有162例（53.6%）不良反应为合并用药•中药注射液不能与其他中、西药注射剂混用。7.上市后不良反应监测可选择适宜监测方法，重点研究不良反应、严重不良反应发生及影响因素，并对其它的不良反应进行必要的分析和预防作用的探索注射液可选择的安全性监察方法•临床试验和随访研究•自发报告系统•处方事件监测•医院集中监测•门诊监测•病区监测观察到ADR所需样本数预计ADR发生率1例2例3例1/1003004806501/20060090011,3001/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000•合理的控制和严密的监视下得出的数据比其他任何方法如自发药物不良反应报告、病例报告和文献检索等获得的资料更可靠不良反应发生率•样本量已知，可精确计算出不良反应,严重不良反应发生率，及过敏反应发生率•重点发现非预期不良反应过敏反应发生率•过敏反应的预防措施,对不良反应发生率高、尤其是严重不良反应要及时采取相关措施，以保障公众用药安全,探讨过敏试验的保护作用自发报告系统•药物上市后发生的不良反应一般由临床医生发现并上报，这就是不良反应志愿报告系统，是目前世界上应用最广泛的药物上市后安全监测系统。但是，该系统的缺陷在于不良反应与药物使用间的关联由医生确定，带有个人主观