中药注射液的不良反应分析

·药物不良反应·中药注射液的不良反应分析康鲁平（南京军区福州总医院药剂科，３５００２５）［摘　要］　中药注射液被广泛应用于临床，但由于其成分复杂、生产工艺不同、不同药物配伍等因素以及个体差异引发的不良反应的报道逐年增多。该文作者综合分析了中药注射液引起不良反应的表现和原因，列举了不良反应涉及的药物和表现，以期引起有关人员的重视，采取适当的措施，促进安全有效合理用药。［关键词］　中药注射液；不良反应［中图分类号］　Ｒ２８６；Ｒ９６９．３　　　［文献标识码］　Ａ　　　［文章编号］　１００４０７８１（２００４）１２０９７４０３　　近年来，越来越多的中药制剂应用于临床。中药注射液以起效快、毒性小等优点被人们所接受，但随着临床应用，尤其是静脉给药的逐渐增多，中药注射液引起不良反应的报道也逐年增加。根据近年来相关文献的报道，笔者将对中药注射液引起的不良反应进行分析，以引起有关人员的关注。１　不良反应涉及的药物和表现目前临床上常用的数十种中药注射液主要用于抗菌、抗病毒、抗恶性肿瘤、心脑血管系统和免疫功能的调节等，多为复方制剂，成分复杂，且由于生产工艺不同，临床上与其他药物配伍时，药物的稳定性、微粒及热原等诸多因素都会引起药物不良反应的发生。仅文献收集的１９８０～１９９９年药物不良反应报道中，有关中药引起的不良反应个案２７３２例，其中注射液不良反应１１５６例，占４２．３％［１］。文献报道１９９０～１９９９年有关中药不良反应的病例报告，中药引起的不良反应１２９１例次，其中注射液７１８例次，占５５．６％［２］。上海地区报道的比例更高，１１２例不良反应中，中药注射液引起的例次占总数的７２．２７％［３］。不良反应的主要表现是肝肾损害、过敏性休克、呼吸抑制以及严重心律失常等。据２００１年《中日友好医院药讯》第１期报道中药注射液引起的变态反应已成为临床的突出问题，仅２０００年就有２７种共４５０例变态反应报道：其中清开灵注射液１８１例，占４０．２％，其次是双黄连注射液１４２例，占３１．６％，以下依次为刺五加注射液、穿琥宁注射液、复方丹参注射液、脉络宁注射液、七叶皂苷钠注射液、葛根素注射液等。发生过敏性休克３９例，占变态反应的８．６７％，共涉及１８种药物，尤以穿琥宁注射液和复方丹参注射液发生率最高。文献对我国１９９６～２００１年１３种医药刊物中有关中药注射液引起的不良反应病例报道进行统计分析，在３３１例不良反应中，反应发生时间０．５ｍｉｎ～１７ｄ，其中≤３０ｍｉｎ１６０例（占４８．３％）；从给药方式看，静脉滴注３１６例（占９５．５％），肌内注射１３例（占３．９％），静脉注射，胸膜腔注射以及皮试各１例（均为０．３％）；患者有药物变态反应史３４例（占１０．３％），未提及是否有变态反应史２３０例（占６９．５％）；不良反应引起死亡１１例（占３．３％）［４］。［收稿日期］　２００３１１０３　　　［修回日期］　２００４０２１２［作者简介］　康鲁平（１９４７－），女，江西于都人，副主任药师，学士，主要从事医院药事管理和药物分析工作。可见，中药注射液不良反应发生面广，症状重，机制复杂，应引起临床医师足够的重视，纠正“中药无毒”的错误观点。２　中药注射液引起不良反应的原因分析２．１　机体因素　２．１．１　不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同　一般来说，女性比男性不良反应发生率高［５］。小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝肾组织器官功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，因此不良反应的发生率也较高。妇女在经期、孕期和哺乳期用药也应谨慎。２．１．２　个体差异的高敏人群　不同个体对同一剂量的相同药物有不同的反应，这是正常的“生物学差异”现象。由于遗传基因、体内代谢酶及免疫系统的差异，对药物的反应不同。中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。有报道复方丹参注射液引起的１０４例不良反应患者中有变态反应史的１８例，其中１７例有对其他药物（青霉素、链霉素、７０６代血浆等）发生变态反应的病史，１例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克的发生［６］。２．２　药物因素　２．２．１　药理作用　中药成分复杂，种类繁多，多为蛋白质、多肽、多糖等大分子物质，既具有免疫原性，又具有免疫反应性。免疫原性是指能刺激免疫系统产生特异性的免疫应答；免疫反应性是指其能刺激免疫系统产生抗体或致敏Ｔ淋巴细胞发生变态反应，导致组织受损或功能紊乱。如清开灵注射液是由人工牛黄、水牛角、黄芩、金银花等中药材精制而成，其中水牛角提取物内含大分子蛋白质，进入体内可引起变态反应。有些中药注射液中含有的一些成分毒性较大，加大剂量或缩短给药时间可诱发严重不良反应。如异长春花碱本属长春花碱类抗肿瘤药物，主要作用于非小细胞肺癌和转移性乳腺·８８９·ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ．２３Ｎｏ．１２Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００４癌，不良反应表现为血液性毒性、外周神经毒性、自主神经毒性等，可导致过敏性休克［７］。人参、西洋参总皂苷对心血管系统、神经系统以及免疫功能等具有明显作用，但皂苷有溶血作用，由它们配制的注射液如生脉注射液、参芪注射液大剂量的输入体内难免会发生溶血反应。２．２．２　药物杂质　中药注射液含多种成分，且有些为未知成分，配制时还需添加一些辅助剂如增溶剂、稳定剂等，药物本身的氧化还原，分解聚合等也会形成杂质，这些杂质均会成为过敏原物质而致机体过敏。有人提出中药材中的鞣质是致敏的主要原因，体外实验表明含鞣质的复方丹参注射液在一定浓度下，能使血浆蛋白产生沉淀，使红细胞变性、变形或破裂呈絮状沉淀，而经提纯的不含鞣质的注射液制品无上述反应［８］。含鞣质的液体如遇到重金属盐或碱土金属氢氧化物、生物碱等产生沉淀，使抗生素、苷类、含氨基比林和维生素类药物失活，而影响其吸收。许多中药的基源往往有数种甚至数十种，药物基源的品种不同，产地不同，则其成分和活性也会有所差异。中药的生产年限、收获季节、药用部位及炮制方法的不同，都会影响药液的纯度。生产提取加工过程中会因工艺不同，分离技术不同而使药液含有不同的杂质，导致不良反应的发生。如葛根素注射液（普乐林）是以５０％丙二醇溶液为溶媒，如在生产过程中丙二醇未除尽就会导致急性溶血，后果极为严重。２．３　配伍禁忌　２．３．１　微粒的影响　中药成分和中药组方都比较复杂，中药注射液与其他输液配伍会引起微粒数的增加。除中药注射液本身带入外，溶剂和ｐＨ值等改变，都会影响其理化性质，增加不溶性的微粒数。如清开灵注射液与５％葡萄糖注射液混合后较与０．９％氯化钠注射液混合后微粒数（直径≥５μｍ）有明显增加［９］。这可能与清开灵注射液中含胆酸及黄酮类化合物有关，当ｐＨ值降低易析出沉淀。复方丹参注射液在生产中需要加入一定量的盐酸调节ｐＨ值，当与碱性药物配伍时，生产过程中遗留下的氯离子会使碱性药物产生沉淀，因此不能配伍使用。黄芪注射液在不同的稀释浓度下，其微粒的增加也不是单纯的物理叠加。双黄连注射液与氨基苷（硫酸卡那霉素）、大环内酯类药物配伍后立即出现浑浊，可能是注射液中的黄芩素遇到硫酸卡那霉素中的硫酸或其他酸性物质而产生了沉淀。２．３．２　药物理化性质的影响　中药注射液与某些西药配伍促进其不良反应的发生。有实验表明：丹参与抗肿瘤药合用，可促进肿瘤的转移，故丹参及其制剂不宜与氟尿嘧啶、长春新碱、塞替哌、更生霉素、丝裂霉素、阿霉素、阿糖胞苷、环磷酰胺、顺铂等抗肿瘤药配伍使用［１０］。又如复方丹参注射液与右旋糖酐配伍用药可出现过敏性休克［１１］，因为右旋糖酐为血容量扩充剂，具有轻度抗凝作用，而丹参具有活血化瘀、通脉养心等作用，可使组织细胞和肥大细胞增加，二者合用，组织中细胞外液的水分子进入血管内，肥大细胞释放组胺、５羟色胺等化学递质，可使平滑肌痉挛，血管通透性增加。药物流行病学研究显示，用药品种越多，药物之间反应发生的机会也越多，药物间发生配伍禁忌的概率也大大增加。除此以外，给药方式和给药速度的不同也会引起不良反应。中药注射液多为静脉给药，因此不良反应的出现也以静脉给药方式居多，但对皮试及胸腔注射等方式给药也不容忽视，如有１例蝮蛇抗栓酶皮试时即发生过敏性休克，造成死亡［１２］。静脉滴注速度过快也会增加不良反应的发生率，如１例静脉滴注刺五加注射液，滴速过快，仅２ｍｉｎ即产生剧烈头痛［１３］。３　防止药物不良反应的建议３．１　健全体制，齐抓共管　ＷＨＯ提出，“全球有１／７的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中，约１／３的人死于不合理用药。”不良反应监测工作是一项功在当代，利在千秋的大事，应建立健全药物不良反应监测制度，改变“中药无毒”的错误观念，作好中药注射剂的合理用药。３．２　掌握药性，适当选择中药注射液　应用中医辩证施治的原则，掌握中药性味，根据病情需要，在辨证审因确定治法的基础上适当地选择药物；还应根据患者的机体因素适当选择药物。目前，作用于心脑血管系统的中药注射液较多，尤其需要因人而异，对症下药。３．３　对特殊人群应谨慎用药　如详细询问患者有无过敏史，包括对其他药物是否过敏，对于过敏体质的患者应慎重用药，并密切观察用药过程中是否有不良反应发生。对年老体弱以及有肝肾疾病的患者、儿童、孕妇等也应慎用。３．４　提高中药注射剂的质量　生产厂家应进一步改善工艺，减少杂质；质量管理部门应加大对中药注射液质量标准的控制力度，严格把好质量关。在使用中药注射液时，要注意观察药液是否澄明，有无变色、浑浊、沉淀等现象，以减少不良反应发生的可能性。３．５　尽量减少配伍用药　尤其是有文献报道可能引起严重不良反应的配伍应禁用；避免中药注射液与西药或其他中药注射液配伍。建议采用间隔用药的方法，减少不良反应发生的可能性。中药注射液是一把双刃剑，要做到安全有效合理的用药，必须既研究其疗效和经济性，更应重视其不良反应发生的可能性。相信随着对中草药成分及其药理学和药物流行病学研究的深入，对不良反应监测工作的不断完善，中药注射剂必将更好地为人们的健康服务。［参考文献］［１］　吕庆丽，方娟娟．近２０年中药ＡＤＲ个案报道调查［Ｊ］．药物不良反应杂志，２００１，３（１）：１８－２１．［２］　王　倩，张　艳，解丽君．我国１９９０～１９９９年中药不良反应的文献分析［Ｊ］．中国药房，２０００，１１（５）：２２６－２２８．［３］　时颖华，王大猷．上海地区１１２例中药不良反应报告分析［Ｊ］．中国药房，２００２，１３（６）：３５７－３５８．［４］　刘　彬，谷　容，王　刚．１９９６～２００１年中药不良反应文献分析［Ｊ］．中国药业，２００２，１１（５）：６２－６４．［５］　程经华，蔡皓东．药源性疾病及其诊治原则［Ｊ］．药物不良反应杂志，２００２，４（２）：１１４－１１９．［６］　刘　真，梁月冬．复方丹参注射液１０４例不良反应文献分析［Ｊ］．药物不良反应杂志，２００１，３（２）：８９－９２．［７］　薛小霞，谭　玲．异长春花碱致过敏性休克［Ｊ］．药物不良反应杂·９８９·医药导报２００４年１２月第２３卷第１２期卷终志，２００１，３（１）：４５．［８］　刘懿文，王玉明．脉络宁与复方丹参注射液的不良反应分析与中药病征关系［Ｊ］．中国药学杂志，１９９９，３４（１２）：８５０．［９］　袁毅恒，梁智江．６种中药注射液在２种输液中的微粒观察［Ｊ］．广东药学，２００３，１２（３）：３１－３２．［１０］　何燕清．中西药的配伍禁忌探讨［Ｊ］．中国药业，２００１，１０（２）：２６－２７．［１１］　梁桂珍，夏　华．右旋糖酐加复方丹参注射液混合静脉滴注严重不良反应３例［Ｊ］．中国医院药学杂志，１９９５，１５（９）：４２５－４２６．［１２］　高　彤，杨永国，高　梅．蝮蛇抗栓酶皮试致过敏