爱必妥作用机制及不良反应处理

爱必妥作用机制EGFTGFAmphiregulin-cellulinHB-EGF酪氨酸激酶区EGFR(ErbB)家族和配体HeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulin富含半胱氨酸区erbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4羧基端100100100448233365924487928EGFR信号转导通路生长因子(如表皮生长因子[EGF]或转化生长因子-[TGF-])可以激活EGFREGFR激活后形成同源或异源二聚体受体二聚作用可激发细胞内信号级联反应,基因激活,并促进细胞周期进展Baselga.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.RKRKPI3KShcGrb2RasSosRafMEK1/2AktMAPK生存增殖ligandPTENGSK-3mTORFKHRBadp27基因转录/细胞周期进程血管生成转移细胞反应细胞内信号传导细胞表面NF-[PI4P,PI4,5P2][PI3,4P2PI3,4,5P3]EGFR信号传导通道-作用机制-丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activatedproteinkinase,MAPK磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和AKT（蛋白激酶B）磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1/蛋白激酶B(又称c2AktEGFR在人类肿瘤中的表达Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%神经胶质细胞瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部鳞癌Salomon(1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌参考文献EGFR在肿瘤中的表达百分比(范围)肿瘤类型EGFR表达的临床意义Neal(1985)差膀胱癌Sainsbury(1985)差乳腺癌Volm(1998)Veale(1993)Ohsaki(2000)Pavelic(1993)增加OS下降差差非小细胞肺癌Dong(1998)Yamanaka(1993)OS下降差胰腺癌Grandis(1998)Maurizi(1996)DFS下降OS下降差头颈部癌Mayer(1993)Hemming(1992)增加差结直肠癌参考文献转移风险生存期预后肿瘤类型DFS=无病生存率;OS=总生存率;NSCLC=非小细胞肺癌以EGFR为靶点的意义EGFR的作用：刺激细胞增殖抑制细胞分化维持细胞存活促进细胞转移刺激血管生成EGFR在不同肿瘤发病机理中的作用证据导致选择性针对这一靶点的药物的设计和研发.Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.靶向作用于EGFR的途径CourtesyofJoséBaselga.EGFR可以通过多种机制被阻断ATP=adenosinetriphosphate爱必妥®（西妥昔单抗）是抗EGFR的嵌合型IgG1单克隆抗体什么是爱必妥®?什么是单克隆抗体？什么是单克隆抗体？爱必妥®直接结合肿瘤细胞产生的效应阻断受体形成二聚体，酪氨酸激酶磷酸化以及信号转导阻止放化疗后肿瘤细胞自身修复及存活促进凋亡细胞周期停滞下调血管生长因子抑制侵袭/转移激发ADCC效应爱必妥®的化疗増敏作用—临床前研究的数据适应症化疗药物mCRC伊利替康拓扑替康奥沙利铂卡铂阿霉素吉西他滨SCCHN伊利替康拓扑替康卡铂顺铂阿霉素吉西他滨NSCLC伊利替康拓扑替康卡铂奥沙利铂阿霉素吉西他滨紫杉醇爱必妥®增强伊立替康抗人HT29结肠癌移植瘤活性Prewettetal.ClinCancerRes2002;8:994-1003.Meantumorvolume(mm3)Days0生理盐水爱必妥®▲伊立替康爱必妥®+伊立替康Initiationoftreatment102030405001000200030004000Saline5-氟尿嘧啶爱必妥®爱必妥®+5-氟尿嘧啶–爱必妥®联合5-氟尿嘧啶抑制人胰腺癌细胞BxPC-3移植瘤生长Overholseretal.Cancer2000;9:74-82.Meantumorvolume(mm3)Daysaftertumorimplantation05101520253035404550550100200300400500600700800900100011001200人类胰腺癌爱必妥®+10Gy爱必妥®10Gy对照爱必妥®联合放疗提高抗肿瘤活性Salehetal.CancerBiotherRadiopharm1999;14:451-463.Percentageoforiginaltumorvolume(300mm3-baseline)Time(days)10501001502002500100200300400A431人类表皮样癌以清除率作为爱必妥®给药剂量的函数给药剂量200mg/m2，清除率值随剂量增加而降低。爱必妥®单次给药200mg/m2时，爱必妥血浆清除率达到稳态，约为0.02L/h/m2。因而，治疗剂量（初始剂量400mg/m2，随后每周250mg/m2），其药代动力学呈线性关系并且是可以预测的。CL(L/h/m2)0.000500剂量(mg/m2)4504003503002502001501005000.0200.0400.0600.0800.1000.120爱必妥®剂量介于200到500mg/m2时清除率恒定药代学总结药代学不受年龄、性别、种族、肝肾功能的影响不受伴随药物的影响在3-5个用药周期后达到稳态浓度并一直维持该水平在主要的研究中一定剂量水平的用药，其药代学是稳定并可预测的爱必妥使用方法常见不良反应及处理剂量和给药初始剂量400mg/m2每周剂量250mg/m2输注每周给药双周方案500mg/m2每两周给药一次初始剂量输注120分钟以上每周剂量输注60分钟以上KuangShu/2010/3贮存条件•药品应贮存在2℃-8℃的冷柜中，不能冰冻!•未开封的药品保质期为2年，在25℃条件下产品稳定性可保持20小时•由于本品不含任何抗菌性防腐剂或抑菌剂，一旦开封应立即使用KuangShu/2010/3输注注意事项（１）•不可使用三棱针穿刺药瓶的橡胶塞，以免橡胶颗粒掉入溶液中•在穿刺瓶塞时不可用力过猛，以免瓶塞掉入溶液中•原液输注，无需稀释•不能与其它静脉输注药品混合•可使用输液泵、注射泵或重力滴注•输注时必须使用过滤器•爱必妥注射液内可能含有一些可见粒子，不会影响产品的品质；若输液速率明显降低时应考虑是否发生管线阻塞，如有必要，及时更换过滤器•爱必妥的静脉滴速必须5ml/min(300ml/h)KuangShu/2010/3输注注意事项(２)•每次用药前必须使用抗组胺药物（苯海拉明50mgi.v.）和糖皮质激素（地塞米松8mgi.v.）•爱必妥输注前、输注中直至输注后至少1小时，必须严密监测患者的生命体征以及面色、是否有出汗或头痛等，以便发现是否出现早期的超敏反应征象•爱必妥输注结束时需用生理盐水冲洗输液管线，以将剩余的药品注射完全•联合应用的化疗药物应该在爱必妥输注结束一小时后开始输注KuangShu/2010/3爱必妥主要不良反应•输注相关不良反应•皮肤反应KuangShu/2010/3过敏反应分级1级一过性红晕或皮疹，药物反应热＜38℃2级皮疹，红晕，呼吸困难，风团，药物反应热≥38℃3级支气管痉挛，伴或不伴风团，过敏性水肿或血管神经性水肿，低血压，应静脉应用抗过敏药物4级速发型过敏反应，多脏器受累，可发生过敏性休克5级死亡输注相关不良反应•在接受爱必妥治疗的患者中，约5%出现输注相关不良反应，其中约一半为重度超敏反应CTCAEv3.0KuangShu/2010/3输注相关不良反应及处理•如果患者出现轻至中度（1～2级）的输液反应（如发热、寒战、皮疹或恶心），应立即减慢滴速。对于这部分患者，在今后的输注过程中应始终采用较慢的滴速•如果患者出现重度（3～4级）超敏反应，应立即并永久性的停用爱必妥，对患者进行急救KuangShu/2010/3皮肤反应•80%以上的患者可能出现皮肤反应•痤疮样皮疹•皮肤干燥症•指甲病变•毛发改变KuangShu/2010/3皮肤反应——分级1级2级3级4级皮疹/脱屑斑疹/丘疹/红斑有/无相关症状斑疹/丘疹/红斑有瘙痒等相关症状局限性脱屑或其它皮损＜50%皮肤区域严重广泛斑丘疹或椭圆形皮疹脱屑皮损＞50%皮肤区域广泛皮肤剥脱溃疡或大疱性皮炎皮疹/痤疮样皮疹无需处理需要处理有相关症状/疼痛容貌受损，畸形溃疡/脱屑瘙痒轻微/局限严重/广泛影响日常生活皮肤干燥无症状有症状但不影响日常生活影响日常生活CTCAEv3.0KuangShu/2010/3皮肤反应-痤疮样皮疹•爱必妥用药后导致的皮肤反应主要表现为痤疮样皮疹（60%-80%）•机制：爱必妥阻断正常皮肤EGFR细胞凋亡增多，角化细胞分化KuangShu/2010/3角质层变薄皮肤反应-痤疮样皮疹•病理表现：炎症细胞渗出角蛋白过多阻塞毛囊KuangShu/2010/3皮肤反应-痤疮样皮疹•出现时间：中位出现时间为爱必妥应用的第1-2周，常在第3-4周时达到顶峰•常见部位：主要位于皮脂腺分布的部位，即头面颈部及和躯干上部KuangShu/2010/3皮肤反应-痤疮样皮疹•临床表现：感觉障碍伴皮肤红斑和水肿（第0-1周）丘疹脓疱性皮疹（第1-3周）结痂（第3-5周）红斑毛细血管扩张症（第5-8周）KuangShu/2010/3皮肤反应-痤疮样皮疹•鉴别：与黑头粉刺并不相关！为非特异性炎症！KuangShu/2010/3皮肤反应-指（趾）甲及甲周病变•发生率：10%-29%•机制：与痤疮样皮疹发生机制类似•出现时间：多于初次治疗后的4-8周时出现•常见部位：手指，足趾甲面及甲沟（特别是拇指和拇趾）KuangShu/2010/3皮肤反应-指（趾）甲及甲周病变•临床表现：–足趾或手指甲褶末端肿胀，疼痛–指甲变薄脆弱，易于破碎–严重者可导致化脓性肉芽肿，患者甚至不能穿鞋或只能穿露趾凉鞋或拖鞋KuangShu/2010/3皮肤反应-指（趾）甲及甲周病变•注意：虽然该病变类似于嵌甲，但在使用西妥昔单抗时，有嵌甲病史的患者并不是甲沟炎的易感人群KuangShu/2010/3皮肤反应-皮肤干燥•发生率：35%•出现时间：治疗数周后•常见部位：躯干及下肢KuangShu/2010/3皮肤反应-皮肤干燥临床表现：•四肢或既往痤疮发生部位皮肤脱屑、干燥、瘙痒•抗感染能力降低会引起并发症，如：•金黄色葡萄球菌感染--伴有黄色硬皮的急性性皮炎•1型单纯疱疹病毒感染•手指或足趾尖部偶见干燥脱皮症状可伴有甲褶和关节部位的龟裂•粘膜变化（如阴道干燥、口腔或鼻粘膜溃疡）KuangShu/2010/3皮肤反应-毛发改变•发生率：9%•机制：毛囊缺陷，炎症侵润，毛囊上皮破坏•出现时间：治疗2-3个月时•常见部位：头发，汗毛，睫毛KuangShu/2010/3皮肤反应-毛发改变•临床表现：头发变脆、脱色、卷曲和脱发（可发生快速弥漫无瘢痕的脱发，多伴瘙痒）面部汗毛和睫毛变粗变浓密KuangShu/2010/3皮肤反应-小结•皮肤反应的发生频率呈剂量依赖性•西妥昔单抗的临床研究数据表明皮疹能够提示肿瘤对药物的反应性KuangShu/2010/3皮肤反应——一般性处理全身使用温和的沐浴用品（不用肥皂）用温水清洗病变部位使用皮肤软化药以避免皮肤干燥注意防晒•当一般处理无效时应请皮肤科医师会诊Kuan