难治性高血压的治疗策略

难治性高血压的治疗策略浙江中医药大学附属嘉兴市中医医院李秋菊难治性高血压的概述1难治性高血压的原因2难治性高血压的治疗3小结4难治性高血压的定义2011年修订版《中国高血压防治指南》应用作用机制不同、最佳剂量的包括利尿剂在内的3种抗高血压药，血压仍不能控制达目标水平，或至少4种抗高血压药才能达标者。2008年美国AHA《难治性高血压诊断、评估和治疗建议》在改善生活方式基础上，应用了足够剂量且合理的3种降压药物（包括利尿剂）后，血压仍在目标水平之上或至少需要4种药物才能使血压达标时，称为难治性高血压。概述•难治性高血压是高血压领域中最难攻克的堡垒之一，其心肌梗死、心力衰竭、卒中、终末期肾病等严重并发症的发生率明显升高。•难治性高血压中以原发性高血压为主(90%±)，占高血压患者的15-20%。•继发性高血压大多表现难治性高血压，10-30%难治性高血压是继发性高血压。•难治性高血压的发病率各家报道不一，有低至2％，也有高达50％。•究其原因主要是对难治性高血压的诊断和治疗不规范所致。难治性高血压的临床特点•超重或肥胖•胰岛素抵抗•大量饮酒•高钠饮食•血压水平高•病程长•合并症多难治性高血压的病因难治性高血压的病因•SBP/DBP水平•脉压水平（老年人）•年龄（男性﹥55，女性﹥65）•吸烟•血脂异常•空腹血糖5.6-6.9mmol/L•糖耐量试验异常•腹型肥胖(腰围:男性90cm,女性85cm)或肥胖(BMI28kg/m2)•早年发CVD家族史(一级亲属发病年龄50岁)高血压的危险因素•单纯收缩期高血压•ECG提示、心脏超声证实LVH•高龄•高盐摄入•慢性肾脏疾病•糖尿病•肥胖•长期服用使血压升高的药物如非甾体类消炎药、激素、避孕药等•大量的饮酒•吸烟、长期焦虑、紧张、疼痛、睡眠不足等•继发性高血压如睡眠呼吸暂停低通气综合征、原发性醛固酮增多症、肾性高血压等，因病因未能消除往往血压也很难控制。•降压药不合理联合、剂量一成不变或服药时间均在早上以及应用拮抗降压的药物也是血压难以控制的原因。难治性高血压原因的筛查判断是否为假性难治性高血压：测量方法不当、白大衣高血压影响血压的原因和并存的疾病因素：(1)患者未按时按量服药，出现不良反应不及时就医。(2)医生用药量太小或选药不当不足以控制血压。(3)患者为急进型恶性高血压。(4)患者同时服用能使血压升高的药物如口服避孕药、抑制鼻粘膜充血药、抗抑郁药、拟交感神经药、非类固醇抗炎药及肾上腺素类固醇等。(5)高血压伴有肾功能衰竭、肾血管性高血压、过量饮酒、体重增加及摄盐过多、慢性疼痛和长期焦虑等。(6)继发性高血压患者原发病因未解除者。血压未控制的高血压患者排除假性难治性纠正可逆性不当的生活方式及不合理的降压药物联合，调整服药时间终止升高血压的治疗排除继发性高血压：睡眠呼吸暂停综合征原发性醛固酮增多症肾实质和肾血管性高血压嗜铬细胞瘤库欣综合征多发性大动脉炎颅内肿瘤甲亢难治性高血压合理的药物治疗经导管射频消融去肾交感神经术相应原发病治疗难治性高血压诊断步骤血压不能达标难治性高血压的治疗非药物治疗•生活方式干预措施应当作为治疗的基础。•提倡健康的生活，积极改善患者的生活方式包括：a.减轻体重：建议体重指数（BMI）≤24kg/m2;b.合理膳食：限制钠盐摄入，每人每日5g;减少脂肪摄入，占总热量的25％以下；补充适量优质蛋白，占总热量的15％左右；注意补充钾和钙；多吃富含维生素C的食物，如蔬菜、水果等；c戒烟限酒，男性每日乙醇量25g,女性每日乙醇量12.5g;d.增加适当的体力活动和体育锻炼；e.减轻精神压力，保持心理平衡，避免精神过度紧张、情绪激动，避免应激，减少熬夜，保持优质的睡眠。限盐到24h尿钠排泄低于100mmol/L以下时，能使血压下降2~8mmHg,限酒可以下降2~4mmHg,快步行走可以下降4~9mmHg。提高患者用药依从性•服用多种药物，药物剂量计算复杂以及自付比例高的患者依从性差。•应用以下多种方法来提高患者的依从性：•处方尽量简单•可选择长效药物•增加随访的频率•患者每日在家中测量并记录血压变化•家属监督患者对生活方式改变的坚持情况化停服影响血压的药物非类固醇类抗炎药（NSAID）选择性环氧合酶2（COX-2）抑制剂等非麻醉性镇痛剂肾上腺类固醇药拟交感活性药兴奋剂口服避孕药三环类抗抑郁药环孢素A促红细胞生成素对血压有影响的药物难治性高血压的药物治疗•利尿剂在所有降压药物中是最有效的控制顽固性高血压的药物；•肾功能正常的患者，长效噻嗪类利尿剂效果最佳，氢氯噻嗪常用剂量为12.5mg-50mg/d，氯噻酮的降压效果优于氢氯噻嗪。•慢性肾病患者应根据患者肾功能水平调整利尿剂，肾小球滤过率(eGFR)40ml/min/1.73m2，襻利尿剂可能是必需的，呋塞米为短效药物，每天至少2次，也可选择半衰期较长的托拉塞米。•如高血压仍控制不理想的患者，可考虑双重利尿治疗（25~50mg/d螺内酯加双氢克尿噻或襻利尿剂）,可以使收缩压下降20~25mmHg,舒张压下降10~12mmHg,•难治性高血压的药物治疗•盐皮质激素抑制剂（MRA）：•顽固性高血压患者中原发性醛固酮增多症发生率高，在多种药物联用的基础上加用MRA有明显的降压作用。•2008年美国心脏病协会关于顽固性高血压的专家共识指出，多药联合治疗时，选用盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯、阿米络利可进一步降低顽固性高血压患者的血压，该疗法安全有效。难治性高血压的药物治疗•盐皮质激素抑制剂（MRA）：•螺内酯治疗难治性高血压的剂量范围是20-40mg/d,要注意检测血清钾，其不良反应时乳腺不适，半或不伴有乳腺增生，多见于男性。•伊普利酮是一种高选择性的MRA，不仅可以有效降压，还可以延缓肾脏疾病的进展。•肥胖（特别是女性）患者往往存在胰岛素抵抗，而胰岛素可增加钠重吸收。对此类患者，应及早考虑加用螺内酯或伊普利酮。•阿米洛利是阻断上皮细胞Na+通道的MRA，和螺内酯一样安全且耐受性好，它没有与螺内酯相关的性激素副反应，但为一种储钾利尿剂，仍存在高钾血症的危险。难治性高血压的药物治疗联合用药：•联合用药可使80%以上的高血压患者达标。•目前临床应用≧3种药物联合治疗多为经验性，联合应用不同作用机制的降压药物是合理的。难治性高血压的药物治疗联合用药：•包括噻嗪类利尿剂在内的联合方案较无此类药物的联合方案降压效果更好。ACEI/ARB、CCB与噻嗪类利尿剂的三药联合方案或由扩血管药、减慢心率药和利尿剂组成的三药联合方案降压效果及患者的耐受性均较好，能够针对血管升高的多种机制，体现平衡的高效降压的特点，往往可以奏效，每种药物都要给予足够剂量和合适的用药次数。难治性高血压的药物治疗联合用药：•效果仍不理想者可在加用一种降压药如螺内酯、β受体阻滞剂、a受体阻滞剂或交感神经抑制剂（可乐定）。•ACEI/ARB、CCB与利尿剂联合应用的基础上，加用不同种类的CCB也是可以的，比如氨氯地平基础上的联合长效地尔硫卓，可以进一步降压，副作用不大，在药理机制上讲也是有意义的。•在上述努力失败后，可在严密观察下停用现有降压药，重启另一种治疗方案。难治性高血压的药物治疗针对不同的患者选用不同的降压药物：•高动力循环状态青年患者选用β受体阻滞剂；•心输出量增高的患者可选用β受体阻滞剂或钙拮抗剂（CCB）；•周围血管阻力升高的患者可选用CCB、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）；•血浆容量增多的患者可选用利尿剂，并严格控制钠盐摄入；•血浆肾素活性升高的患者可选用ACEI、ARB或β受体阻滞剂。高血压合并其他疾病时的降压目标及药物选择(一)高血压合并疾病种类推荐用药脑卒中1.急性缺血性脑卒中发病24小时内降压治疗应谨慎，一般先处理焦虑、疼痛、恶心呕吐和颅压增高等情况。若血压持续升高≥180/100mmHg，可选择静脉降压药物缓慢降压（24小时降压幅度15%），并严密观察血压变化。2.准备溶栓治疗者，血压应控制在185/110mmHg以下。3.急性脑出血SBP≥200mmHg或平均动脉压150mmHg时应给予降压治疗，目标血压为160/90mmHg。4.有高血压病史且正在服用降压药者，如病情平稳，可于卒中发病24小时后开始恢复使用降压药物。5.缺血性脑卒中和TIA患者应评估脑血管病变情况，血压控制目标为140/90mmHg。6.双侧颈动脉狭窄≥70%或存在严重颅内动脉狭窄时降压治疗应谨慎，收缩压一般不应150mmHg。7.脑血管病后常用利尿剂、钙拮抗剂、ARBAdaptedfromGWICC2011.高血压合并其他疾病时的降压目标及药物选择(二)高血压合并疾病种类推荐用药冠心病•血压控制目标为140/90mmHg。•如无禁忌症，首选β-受体阻滞剂，对于血压难以控制的冠心病患者，可使用CCB。慢性心力衰竭•血压控制目标为130/80mmHg，80岁以上高龄老年患者140/90mmHg。•若无禁忌证，首选ACEI、β-受体阻滞剂、利尿剂及醛固酮拮抗剂治疗。•ACEI不能耐受时可用ARB替代。•若血压不能达标，可加用非洛地平缓释剂或氨氯地平AdaptedfromGWICC2011.高血压合并其他疾病时的降压目标及药物选择(三)高血压合并疾病种类推荐用药糖尿病•血压控制目标为130/80mmHg，若能耐受可进一步降低•首选ACEI或ARB，不能耐受或血压不达标时可选用或加用长效CCB或小剂量噻嗪类利尿剂。肾功能不全•血压控制目标为130/80mmHg，80岁以上高龄老年患者140/90mmHg。•若无禁忌证首选ACEI或ARB，可降低蛋白尿，改善肾功能，延缓肾功能不全进展，减少终末期肾病。•严重肾功能不全时选用袢利尿剂或长效钙拮抗剂。周围血管病•选择钙拮抗剂AdaptedfromGWICC2011.新指南高血压治疗目标更加细化、个体化：以近年的循证医学证据为基础目标血压水平2005年修订版2010年修订版普通高血压人群140/90mmHg140/90mmHg，在可耐受情况下还可进一步降低老年高血压SBP150mmHg应150/90mmHg，如能耐受可将至140/90mmHg；80岁以上的高龄老人目标值150/90mmHg高血压合并糖尿病130/80mmHg一般糖尿病患者的降压目标是130/80mmHg；老年或伴严重冠心病的糖尿病患者的目标血压是140/90mmHg高血压合并冠心病NA一般可为130/80mmHg，但治疗宜个体化；有闭塞性冠心病、糖尿病或年龄60岁，DBP应60mmHg高血压合并肾脏疾病130/80mmHg130/80mmHg高血压合并脑卒中NA病情稳定患者：140/90mmHg急性脑卒中患者：血压处理缺乏足够证据，建议仅供参考高血压合并心衰NA130/80mmHg高血压合并代谢综合征NA130/80mmHg，如合并肾脏损害，血压控制要求更严难治性高血压的药物治疗•内皮素受体拮抗剂（ERAs）：•达卢生坦（Darusentan），一种选择性的ERAs，被证实能够剂量依赖性的难治性高血压患者的血压，关于这类药物的Ⅲ期临床试验正在进行中最近已被应用于难治性高血压随即临床实验（三期临床试验）中，其结果尚未肯定。注：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂（A）；二氢吡啶类钙拮抗剂（C）；噻嗪类利尿剂（D）A+C+D第一步α-β硝酸酯类利血平第三步非传统组合C+维拉帕米ACEI+阿利吉仑第四步OB:螺内酯依普利酮SNS：β-B第二步药物逐步攻克治疗方案高血压时间治疗学的应用在实施治疗方案前后进行动态血压监测，以确定患者每日早中晚血压峰值时间，根据血压高峰与低谷时间，选择不同作用时间的降压药，及时调整服药时间，从而更有效控制血压，减少药物不良反应，使血压峰值和血药浓度峰值吻合可以更有效的发挥降压作用。介入治疗•经导管射频消融去肾交感神经术：经皮通过主肾动脉腔，运用连接射频发生器的导管进行肾脏去神经支配，可有效控制顽固性高血压患者的血压。