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中药药效毒理学浙江中医药大学中药药效毒理学总论一、中药药效毒理学意义二、中药药效学三、中药毒理学一、中药药效毒理学意义中药药效学有效性毒理学安全性药学质量可控性中药现代化要抓好现代药物和中药双重特性研究，让中药具备现代药物必须有的“安全、有效、稳定、可控”的要求，同时尽可能在一定程度上保持复杂体系的特性。二、中药药效学正确认识中药的药效:中药药效的现代药学性、特殊性、特色性.中药的药效中药中医理论＋中药复杂体系的特色｛•中药是指在中医药理论指导下，认识和使用的药物。•中药功效是在中医药理论指导下，药物与机体相互作用及其作用规律的学科。传统药效学（研究中药对证、症变化的规律）。•中药药理学（PharmacologyofTraditionalChineseMedicine，PTCM）是在中医药理论指导下，运用现代科学方法研究中药与机体（包括正常机体、病理机体和病原体）相互作用及其作用规律的学科。•药理学（Pharmacology）是研究药物与机体、病原体相互作用及其作用规律的学科。药物作用：降压、抗菌、平喘药物作用机制：降压机制：抑制肾素的分泌抗菌机制：抑制细菌细胞壁的合成平喘机制：扩张支气管平滑肌：受体、M受体、抗炎：抑制炎症反应过程:白三烯、组胺、前列腺素整体----系统------器官-----细胞------分子找靶点结果：单靶点、局部治疗方法•中药要在继承和创新的基础上发展现代化与国际化，必须抓好现代药物和中药双重特性研究。1、现代药学性（相似于西药）：快、强、单靶点（少靶点）局部作用、对症（1）中药单体延胡素乙素止痛青藤碱抗炎小檗碱抗痢疾杆菌（易耐药性）青蒿素抗疟疾(易耐药性）(2)混合物银杏叶片银杏总黄酮扩张血管雷公藤总苷片（3）复方速效救心丸(川芎、冰片)冠心病复方丹参滴丸（丹参、三七、冰片），连续9年销售额10亿，09年14.6亿。清开灵颗粒（胆酸、猪去氢胆酸、珍珠母、生栀子、水牛角板蓝根、黄芩苷、银花）。清热灵颗粒2.中药双重特性(特殊性：复杂体系特性)（1）作用的多效性（多系统、多环节、多靶点发挥作用）中药成分复杂，甚至单味中药就相当于一个小复方。成分的复杂性导致作用的多效性。人参的成分有人参皂甙、挥发油、多种有机酸、糖类、多种微量元素等，单就皂甙而言就有二十余种。它们的作用并不相同。人参全药:对中枢神经系统、免疫系统、消化吸收、物质代谢等均可产生影响。养心氏片处方：党参、黄芪、灵芝、淫羊藿、当归、葛根、丹参、山楂、延胡素、地黄、黄连、珍珠、人参、甘草。功效：扶正固本，益气活血，行脉止痛。主治：用于气嘘血淤性冠心病、心绞痛、心肌梗塞及合并高血脂、高血糖等症见有上述症候者。（胸闷胸痛，心慌心悸，头晕目眩憋气，气短乏力等）①大多数中药起效较慢，有些中药需经多次给药才显现其药理作用。如钩藤煎剂给自发性高血压大鼠连续灌服5周才见血压明显下降。黄芪、党参等药的增强免疫功能、提高应激能力等作用，大多需经连续多次给药后才能见效应。②中药的作用还多表现温和，作用持续时间相对较长.如人参虽能增强心肌收缩力，但与西药强心甙类药相比，作用慢，时间长。生脉饮增强心肌收缩力（2）作用相对缓慢、温和、持久-方药（3）量效关系的复杂性西药的药理效应一般表现为在一定的范围内随着剂量的增加而增强（典型的量效关系）。中药●典型的量效关系●不典型量效关系无量效关系小剂量和大剂量作用相反的情况。如木香总生物碱在小剂量时使离体兔耳血管扩张，大剂量时却起收缩反应。如枳实对肠平滑肌低浓度时在短时间抑制后呈兴奋作用，而高浓度时又呈抑制作用。（4）作用的相对不稳定性品种与产地采收季节贮藏条件炮制方法工艺品种□12000余种中药，常用药500余种□同名异物，同物异名者很多□大青叶和板蓝根，来源于5个不同科属，药典正品十字花科植物菘蓝□金钱草文献记载其品种有9科14种，正品应为报春花科植物过路黄□来源不同--化学成分、药理作用差异很大。品种与产地结合型蒽苷——大黄致泻成分正品大黄——结合型蒽苷含量高泻下作用明显ED50为326-493mg/kg混杂品种——结合型蒽苷含量低泻下作用差。ED50为3579-5000mg/kg浮小麦无产地中药生长分布的区域性很强自然环境对植物药成分影响很大。金银花——绿原酸道地产品（河南、山东）为4%-7.59%，其他大多在3%以下。野山参与园参，人参总皂苷总量、皂苷种类及含量均不同。“道地药材”--特定产地--名贵药材四川——贝母附子黄连内蒙——甘草云南——三七茯苓木香山西——黄芪党参西藏——红花吉林——人参浙江——白术、白芍、浙贝母、杭白菊、延胡索、玄参、笕麦冬、温郁金•种植药材采收与贮藏中药品质与采收季节密切相关。根、茎、叶、花、果实、种子或全株的生长和成熟期各不相同，中药材的采收时节也随入药部位的不同而异。“当季是药过季是草”三月茵陈四月蒿五月砍来当柴烧采收季节人参八月采收，其人参皂甙的含量高达22.6%，而一月采收的人参，皂甙含量仅有7%，相差3倍以上。青蒿素在7-8月花前叶盛期含量最高达6%。药物采收时间对药品质量有重要的影响人参、何首乌---药材以生长年限长者为好。亳白芍中芍药苷含量:2年生者最高4年生含量不到2年生含量的一半3.炮制炮制是中医长期临床用药经验的总结。炮制前后，中药的化学成分，药理作用及临床疗效均会发生改变。（l）消除或降低药物毒性或副作用（2）增强疗效（3）加强或突出某一作用乌头加热水解后，生成苯甲酰单酯型乌头碱或进一步水解为氨基醇类乌头原碱，其毒性仅为双酯型乌头碱的1/200-l/4000。水飞雄黄可除去很大一部分有剧毒的三氧化二砷。砂炒马钱子使其所含士的宁和马钱子碱减少。延胡索醋炮制水煎液生物碱的溶出量增加近一倍。苦杏仁炮制后，抑制酶活性，苷分解减少。煎出率提高1.73倍。生大黄炮制后，游离型蒽苷含量增加，故制大黄则抗菌作用强。何首乌炮制后结合型蒽醌衍生物水解，故补益作用增强。炉甘石中碳酸锌经煅制生成氧化锌，可消炎收敛，收湿敛疮。制剂与煎煮方法中药制剂对药效的影响丸药：大黄虫丸散剂：川贝母粉汤剂：常用煎煮方法分煎、合煎对药效的影响桂枝汤分煎、合煎对药效的影响，抗流感病毒性肺炎、抗炎、镇痛等作用，合煎优于分煎。煎煮方法除影响药物有效成分的溶出外，药物在共煎的过程中还可能有新的成分产生。如将生脉散合煎，以制剂作为一个整体进行复方化学研究，从合煎液中分离得到一个新的成分，经鉴定为5-羟甲基-2-糠醛。结合药理研究发现，这种新成分与该方药效直接相关，而在该方单味药（人参、麦冬、五味子）分煎液中未见有这一成分。虽然，中药组方合煎并非都有新成分产生，大部分研究结果也显示各中药分煎制成颗粒后组方应用与整方合煎作用无明显差异，但确有部分研究结果显示，分煎后组方应用制剂与整方合煎制剂疗效不同。中药饮片颗粒剂分煎疗效（5）某些作用的双向调节性同一中药，既可使机能亢进状态向正常状态转化，又可使低下的机能状态向正常状态转化，即调节截然相反的两种病理状态，称为双向调节作用。双向调节的机理：①与机体的机能状态和中药多成分性具有密切关系。②当作用相反的两种成分作用于机体时，机体的反应在很大程度上取决于当时的机能状态。如当时的机能状态偏于兴奋，则引起兴奋的成分产生的反应较弱，而抑制性成分产生的反应增强；反之，抑制性成分产生的作用减弱，而兴奋性成分产生的作用增强。在中药中，有时存在作用相反的两种成分。如人参皂甙Rb类有中枢镇静作用，Rg类有中枢兴奋作用。人参对中枢神经系统既可产生兴奋，也可产生抑制效应，它能使过度的兴奋或抑制两种过程得以恢复平衡，使中枢神经系统功能趋于正常。如当归中的挥发油，阿魏酸具有抑制子宫平滑肌的作用，另有一些水溶性或醇溶性的非挥发性物质具有兴奋子宫平滑肌的作用，对子宫平滑肌亦可呈现双向调节作用。●有双相调节的中药有：▲处方：党参、白术、茯苓、藿香、枳壳、神曲、黄芩组成。药理研究：①对豚鼠高张力离体回肠有显著的抑制作用（高张力回肠指用阿托品10-7使回肠张力下降5cm）②对豚鼠低张力离体回肠有显著的加强作用（低张力回肠指用乙酰胆碱10-7使回肠张力上升5cm）。③对氯化钡所致豚鼠离体回肠痉挛性收缩的抑制作用。▲与该相似的方药有参苓白术丸（党参、白术、茯苓、甘草、山药、莲子肉、白扁豆、米仁、桔梗）▲人参能使低血糖升高，又能使高血糖降低；▲三七既具有活血功能，又有止血效应，见瘀血则能散，遇出血则能止；▲苦参对急性感染疾病出现的白细胞升高，有抑制炎症，降低白细胞的作用，而对于因化疗引起骨髓抑制出现的白细胞降低，又有保护骨髓，升高白细胞的作用；3.特色•治病求本性（中医理论+中药），中医药与其他国家的传统医药的不同的中医理论。•西医：拆开还原病：强调病因、病位整体----系统------器官-----细胞------分子找靶点结果：单靶点、局部治疗方法中医•研究人的健康与疾病的相互转化过程。•中医的“症”也有三个要素:正虚、邪实、传变。•正----为本症----正气有病治病必求本•主体性的抗病反应形式决定疾病的性质，整体性的自稳调节机制主要环节及其失衡程度决定疾病的转归;•帮助抗病反应完善和调节机制正常化证●症证------外在表现（在外可察的表现）症-----内在的病通过对证的诊察可认识和掌握症通过对证治疗—消除病症、整体康复•人体调节抗病反应的形式、环节和时相，是中医的诊断对象以及治疗的依靠对象和服务对象，•帮助抗病反应完善和调节机制正常化，是中医临床疗效的价值标准，也是中医筛选中药的药理指标。中医的辨证论治如胃脘痛表现为胃寒、胃热•中医辨证论治，它能因人制宜，根据不同人的特点，采用个体化用药的原则。也就是中医治病更看重的是“病的人”，而非“人的病”。•中医“同病异治”而异病同治，正是中医辨证论治临床特点的有力说明。调整生物体系统•阴阳五行：人体处于正常生理状态下，即“阴平阳秘”。如果这种动态平衡遭到破坏，即是疾病的形成。中医所建立的“热者寒之，寒者热之，虚者补之，实者泄之”的治则，也体现了调节机体平衡的内涵。•生物体系统:下丘脑-脑垂体-肾上腺皮质系统下丘脑—垂体—甲状腺系统下丘脑—垂体—性腺系统•妇科内分泌病----中医药优势•功能性疾病如胃肠、心脏。•中药药理研究表明不少有抗癌作用的补益中药，如灵芝多糖、冬虫夏草、枸杞子、人参等，均通过活化巨噬细胞而发挥抗肿瘤作用，因为巨噬细胞不仅介导调节针对肿瘤的特异性免疫应答反应，且非特异性地吞噬、清除肿瘤细胞。既能扶正又能祛邪，从而调节机体的内部平衡。三、中药毒理学1、加强中药毒副作用的监测和研究事关中医药的生存和发展（1）马兜铃酸肾病事件的国际舆论的影响在美国由于发现了2例因服用含马兜铃酸的植物药引起的肾衰病人，公布了禁止进口和销售含有或者怀疑含有马兜铃酸的中药和中成药的清单。世界卫生组织（WHO）在其主办的《国际公共卫生杂志》上发表了美国医生ChristieAschwanden的文章“草药有益健康，但安全性如何？”，针对不断增多的中草药不良反应的报告，提出了关于中草药安全性评价和规范化管理等一系列问题。（2）马兜铃酸肾病的提出及发病情况。1993年比利时Vanherweghem等首先报告了9例在布鲁塞尔一减肥诊所接受减肥治疗的女患者出现快速进展的肾间质纤维化、肾功能衰竭。该诊所减肥处方中含有防己和厚朴二味中药，经流行病学调查发现这些患者的肾损害与这二味中药有关，因而称之为“中草药肾病”（Chineseherbnephropathy）。该组病例的肾组织中检测到马兜铃酸有关的DNA加成物，至此基本确定所谓的“中草药肾病”是由中药中所含的马兜铃酸肾毒性所致。国内学者认为“中草药肾病”之名有失偏颇，将其称为“马兜铃酸肾病”（Arislolochiaacidnephropathy）则比较实事求是。至2000年比利时因服该减肥诊所减肥药丸所致的肾损害病例达105例，其中43例进入了终末期肾衰接受肾移植或透析治疗，在39例终末肾衰同意切除天然肾脏和输尿管的病人中发现了18例泌尿系恶性肿瘤。自从比利时首先报告后，引起了世界各地对含马兜铃酸中草药引起肾损害问题的重视，