陈7章生化遗传病1血红蛋白病与贫血

1第七章生化遗传病概述分子病：（MolecularDisease）由于蛋白质分子结构或合成量异常所引起的疾病遗传性酶病(HereditaryEnzymopathy)，又称为(HereditaryMetabolicDisease)（inbornerrorofmetabolism)，由于基因突变导致酶活性降低或者增高所引起的疾病，称为遗传性酶病。Pualing1949镰形红细胞贫血症……Ingram……各种遗传性酶病……生化遗传病大多AR,少XR,极少AD。2第一节血红蛋白病（Hemoglobinpathy)与珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血thalassemia)血红蛋白（Hemoglobin—Hb）结构和量异常引起的疾病一．正常Hb的组成、结构及遗传控制3１．Hb的分子结构结合蛋白：血红素＋珠蛋白（Heme)(globin)一条肽链＋一分子血红素Hb单体４个Hb单体球形四聚体4562．Hb种类1)多肽链种类分两大类：链（类链）：、----141个氨基酸组成β链（类β链）：、、、(G、A）-----146个氨基酸组成珠蛋白链（６种）：、、、、、72)Hb类型（6种）：胚胎Hb：HbGowerⅠ22(妊娠12周内)HbGowerⅡ22HbPortland22胎儿Hb：HbF22成人Hb：HbA2297～98%HbA2222～3%HbF＜1%83.人类珠蛋白基因结构和表达类珠蛋白基因簇类珠蛋白基因簇两类1)类珠蛋白基因簇:16pter-P13.22121基因有两个:1、2每个正常个体：212112/12-LCR(locuscontrolregion)θ92)类珠蛋白基因簇:2GA1-LCR11p15.4-pter103)珠蛋白基因结构131329910014113031104105146基因：基因：exonIVS-1(Interveingsequence)IVS-2114．Hb的发育演变与遗传控制2121GA1胚胎Hb胎儿Hb成人HbHb类型珠蛋白链GowerⅠHb22基因2222222222GowerⅡPortlandHbＦHbＡ２HbＡ转录翻译12Hb发育演变与遗传控制的特点⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ同时或稍后合成和→GowerⅡ、Portland⑵12周时和逐渐消失，链迅速增加，开始合成，HbF为主。⑶妊娠末期和出生不久，链迅速降低，链迅速增加，HbA为主。13图：正常人体发育过程中珠蛋白肽链合成的演变14二．Hb病的分类和分子基础（Hb变异体）Hb病的分类异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构改变地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常（一）异常Hb病１．Hb变异体（异常Hb的分子基础）附：Hb描述符号和电泳诊断（参P126）⑴单个碱基的替代（90%）HbAHbSHbC/A2123415①错义突变：原密码子→另一密码例：HbS（镰形细胞贫血症）②无义突变：原密码子→终止密码例：HbMckees-Rock144AAGUAUCACUAA→AAGUAACACUAA赖—酪—组—终止赖—终止谷氨酸缬氨酸6GAA→GUA16例：HbConstantSpring--141CGUUAA→--CGUCAAGCU----UAA173精—终止精—谷胺—丙------谷⑵移码突变：增加或减少一或几个碱基对例：HbWayne137ACCUCCAAAUACCGUUAA苏—丝—赖—酪—精142ACCUCAAAUACCGUUAAG-----CGGUAG147苏—丝—冬胺—苏—缬—赖-------精缺失C③终止密码突变：终止密码→编码氨基酸密码17⑶密码子缺失或插入（整码突变）：增加或减少一或多个密码子例；HbGumHiu89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----丝—谷—亮—组—半胱—门冬—赖—亮—组—缬---919598AGUGAGCUGCACGUG8990969798----丝—谷—亮—组—缬----91-95密码子缺18⑷融合基因（fusiongene)：由两种非同源基因的部分片断因不等交换联接而成的基因。参下图19GAGAGAGAGA图4—14血红蛋白融合基因形成机理链HbLeporeHbanti-LeporeN端C端202．异常Ｈb病的类型⑴镰形细胞贫血症（sicklecelldisease)（ＨbＳ）临床症状：Hb溶解度低，红细胞镰变，血管阻塞，腹部疼痛，脾肿大，严重的慢性溶血性贫血患者多在成年期死亡。遗传特点：ssAR6GAA（谷氨酸）→GUA（缬氨酸）诊断：1)用RFLP诊断（后详述）2）血涂片“镰变试验”阳性21222324(2)HbC病症状：轻度溶血性贫血，肝脾肿大，遗传特点：ccARHbC(6谷→赖)（3）HbM遗传性高铁Hb血症症状：HbMboston(58组→酪）酪氨酸占据血红素Fe配基位置，高铁状态，失去结合氧的能力，组织缺氧，紫绀。遗传特点：AD25(4)ＨbBristol不稳定血红蛋白病症状：链上的67位缬氨酸被天冬氨酸替代后，使Ｈb分子构型改变，导致Ｈb变性沉淀，形成亨氏小体（Ｈeinz）。致溶血性贫血，黄疸，脾肿大。Ｈeinz小体遗传方式：AD26（二）珠蛋白生成障碍性贫血或地中海贫血（地贫）（Thalasemias，Thal)概念：因基因突变致珠蛋白或链量不足或缺引起的疾病。分类地中海贫血：链合成不足或缺陷地中海贫血：链合成不足或缺陷特点：或链不平衡，ＨbＡ↓都表现为低色素性贫血27１．珠蛋白生成障碍性贫血（地贫）正常人：2１／2１2121⑴地贫的类型：纯合子杂合子地１(o地贫)地２(＋地贫)–／––／––／––––／28⑵地贫的临床类型：①HbBart’胎儿水肿综合症（hydropsfetalissyndrome)４个基因受累，为地１纯合子（--/--）临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡Hb特点：P––／×––／配子––––无HbF、HbA、HbA280%为HbBart’s(4)对氧亲和力高293031②HbH病3个基因受累，为杂合子（--/-）临床表现：中度贫血，黄疸，肝脾大。Hb特点：HbA↓，HbA2↓HbH（4）（易沉淀）占5～30%，少量为HbBart’s32③轻型地贫2个基因受累临床表现：轻度低色素性小细胞血象或无症状患者基因型：地1杂合子（--/）地2纯合子（-/-）④静止型地贫1个基因受累患者为地2杂合子（-/）无症状33⑶地贫的分子遗传基础（简）P129非缺失型（微缺失型）（点突变），括：LCR、E和I拼接信号、终止密码等部位的碱基替代、插入、缺失、移码突变等。缺失型：括、基因及LCR大范围缺失。（参图p1303412图4—15类基因簇缺失类型种族或地区类型中国人、+黑人融合基因地中海人右缺失+中国人2缺失左缺失地中海人（罕见）0地中海区人（罕见）0东南亚人（常见）0地中海区人（常见）0北欧人0菲律宾人0-LCR352．珠蛋白生成障碍性贫血（地贫）Hb特点HbA↓，HbＦ↑，HbA2↑按临床症状分类：•1)0珠蛋白生成障碍性贫血(重型地贫)：•(thalassemiamajor)•基因型：(地/地)（纯合子）•症状：严重的进行性溶血性贫血，发育障碍，肝脾肿大，地贫面容：头颅大，额顶、枕部隆起，鼻塌，上颌、牙齿前突，眼距宽，面浮肿。363738•2)+珠蛋白生成障碍性贫血(轻型贫血地贫)：（thalassemiaminor)•基因型：(地/)（杂合子）•症状：轻度贫血，或无明显症状。略o地贫：、合成同时受抑制o+39o地贫oo重型地贫类型纯合子无HbA，基本为HbFHbA↓，HbF↑+地贫++重型地贫o地贫oooo重型地贫无HbA、A2100%为HbFo地贫o轻型地贫HbA2↑+地贫+轻型地贫HbA2↑o地贫oo轻型地贫A2正常5～20%HbF类型杂合子不讲