中药软胶囊制备工艺研究

2019/8/16中药软胶囊制备工艺研究rhlihao0872019/8/16软胶囊的定义软胶囊是指将一定量的药物、药材提取物加适量的辅料，密封于一定形状的软质囊材中制成的制剂2019/8/16软胶囊在制备贮藏过程中常见的问题崩解延时,不合格内容物分层漏油装量差异过大料管爆管和泵体咬住2019/8/16从以下几个方面入手:配料溶胶压丸干燥包装解决软胶囊常见问题的措施2019/8/16配料及处方设计各种辅料的合理使用内容物处方设计胶皮处方设计2019/8/16辅料辅料选择的标准：1.安全适用于人用2.尽量选用药典辅料3.每批之间质量要恒定4.严格按标准检查5.严格控制杂质6.易于生产，易于放大7.与明胶有相容性2019/8/16明胶C102H151O39N31明胶溶于水，5%以下浓度不能凝成胶冻，一般15%左右方形成胶冻。凝冻化主要因浓度、温度、共存盐类的种类及其浓度、pH值等情况而异，胶冻一般在30℃左右融化，20-25℃凝固，可见其融化温度与凝固温度的差异不大。凝固物的形态有柔软性，富有弹性，口感柔软。这就是明胶之所以作为软胶囊制备的主要囊壳材料的原因2019/8/16明胶指标名称特级一级二级三级水份%14.0胶冻强度（按水份12%商品胶6.67%）Bloomg≥240200160100勃氏粘度（按水份12%商品胶6.67%）mPa·SE）≥4.74.23.73.2粘度下降%≤7.0透明度mm≥450450400350透过率450nm≥90857070灰份%0.81.0PH值5.0～6.5二氧化硫mg/kg≤40水不溶物%≤0.2铬、砷、重金属含量（mg/kg）≤0.2;0.8;502019/8/16甘油(丙三醇C3H8O3)无色透明或淡黄色的稠浆状液体。无臭，味甜，沸点290℃(分解)，密度不小于1.2569g／cm3。纯甘油0℃时慢慢结晶，晶体熔点17.8℃。甘油与水、乙醇混溶，但不溶于乙醚、油脂等非极性有机溶剂中。甘油具有吸湿性，易吸收空气中的水分，应密闭保存。甘油在软胶囊中主要起增塑剂作用。2019/8/161，2丙二醇分子式：C3H8O2结构式：CH3—CH—CH2∣∣OHOH无色粘稠稳定的吸水性液体，几乎无味无臭，易燃，低毒。粘度（20℃）60.5mpa.s，与水、乙醇及多种有机溶剂混溶。丙二醇可用作增塑剂、也是表面活性剂、乳化剂和破乳剂的原料。可用作防腐剂、防冻剂及烟草保湿剂。2019/8/16多元醇甘油三乙酸酯、木糖醇、山梨醇、氢化玉米浆。增塑剂,能降低氧的穿透力常用量：5％～25％2019/8/16对羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯：C9H10O3）该品为无色的结晶或白色结晶状粉末。几乎无臭，稍有涩味。对光和热稳定，无吸湿性。熔点116～118℃，微溶于水，易溶于乙醇和丙三醇。尼泊金乙酯主要溶于胶液中，以防止产品贮运中霉变等，起防腐剂作用。2019/8/16其它常用防腐剂1.羟苯甲酸甲酯常用量：0.015～0.2％2.羟基苯甲酸丙酯常用量：0.01～0.02％3.苯甲酸钠常用量：0.02～0.5％2019/8/16植物油大豆油为淡黄色澄明液体，与乙醚或氯仿混溶，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。（经济实惠）花生油菜油棕榈油一般药物与油的比例：1：1～1：1.2之间，量多易漏油，量少流动性差不易压丸2019/8/16聚乙二醇（PEG）PEG-400本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。在软胶囊中一般用作亲水性基质PEG400作分散剂制成的软胶囊，由于其干燥过程比较快，所以必须恰当掌握干燥时间。时间太长会使囊壳破裂；时间太短，由于胶丸内液体含水，则导致贮存期间胶丸渗漏，还应注意，以PEG400作分散剂时，囊壳的水分易转移至内容物中，而且转移速度很快，短时间转移至内容物的水分可达内容物总重量的20%。在软胶囊干燥过程中，被吸入的水分将部分返回囊壳，并经囊壁挥发掉，最终相当于内容物重量5%的水分被留下来。其它PEG可作内容物稳定剂2019/8/16聚乙二醇（药典收载PEG）品名凝点℃运动黏度mm2/s（40℃测）平均分子量PEG-600----56～62570～630PEG-100033～388.5～11.0900～1100PEG-150041～463.0～4.01350～1650PEG-400050～545.5～9.03400～4200PEG-600053～5810.5～16.55400～78002019/8/16常用润湿剂与助悬剂可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氢化棕榈油，氢化蓖麻油，吐温－80;羟甲纤维素，75％麦芽糖浆，羧甲基纤维素,PVPK30。蜂蜡（颗粒蜂蜡质量较好，其含杂质少、质硬、较脆）常用量3～5％2019/8/16氢化植物油（稳定剂）所谓“氢化”，就是把植物油变成反式脂肪酸的过程，大家经常吃的“人造奶油”，就是氢化过的油。氢化棕榈油（熔点42℃，对人体伤害较大，发达国家基本不生产）酥油（熔点38℃，常用做巧克力与饼干，较实用）棕榈仁油（熔点34℃，为硬质固体，做高档巧克力用，品质好，价格贵）2019/8/16液体石蜡液体石蜡为碳原子数20以上的烃类混合物，是一种无色、透明的油状液体，无臭、无味，不溶于水和醇，溶于乙醇、石油醚和油。工业上一般作消泡剂和脱模剂，医药上作润滑剂，在胶囊制备中主要用作制丸机的润滑剂、胶片的脱模剂和产品的增光剂。2019/8/16二甲基硅油透明无色、无味、无嗅、无毒的油状液体。具有闪点高、凝固点低、热稳定性好、耐高低温等特性。能在-50—+180℃下长期使用，如在隔绝空气或在惰性气体中长期使用温度可达200℃。硅油的表面张力很小、压缩率大、抗切变性能好、粘温系数小、介电损耗小；耐电孤、电晕、不易燃；憎水防潮，同时还具有良好的生理惰性,可用作传热介质。在软胶囊制备中常用作消泡剂。2019/8/16大豆卵磷酯主要成分是卵磷脂、脑磷脂和肌醇磷脂。为半透明的粘稠物质，稍有特异臭。在空气或光线照射下迅速变成黄色，渐次变成不透明的褐色。不溶于水，在水中膨润呈胶体液，溶于乙醚、四氯化碳等。该品有吸湿性，易腐败，故应避光低温贮存。在软胶囊制备中用作、润滑剂、入模剂、脱模剂。常用量：2.0～3.0%2019/8/16抗氧化剂---油溶性a)叔丁基对羟基茴香醚Butylatedhydroxyanisole（BHA）0.005～0.02％b)维生素E用量：0.05～0.5％c)二丁甲苯酚Butylatedhydroxytolune（BHT）最大用量：0.02％d)培酸丙酯（Propylgallate）用量：0.01～0.1％e)卵磷酯：0.025~0.25%f）抗坏血酸棕榈酸酯用量：0.002～0.05%2019/8/16抗氧化剂---水溶性a)亚硫酸钠、焦亚硫酸钠用量：0.1～0.2％b)甲醛合亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠用量：0.1％c)硫脲用量：0.05～0.1％d)硫代乙酸、硫代甘油用量：0.005%e)维生素C用量：0.2％f）半胱氨酸用量：0.00015～0.05%g）蛋氨酸用量：0.05～0.1%2019/8/16着色剂与遮光剂（1）胭脂红：红色至深红色粉未，无臭，溶于水呈红色。耐光性、耐酸性尚好，但耐热性、耐还原性相当弱，遇碱变褐色，耐氧性较差。最大用量为0.05g／kg。柠檬黄：橙黄色均匀粉末，无臭，0.1%水溶液呈黄色。耐热性、耐酸性、耐光性、耐盐性均好，但耐氧化性较差，遇碱稍变红。还原时褪色。最大用量为0.1g／kg。红氧化铁：该品分子式为Fe2O3，在软胶囊制备中主要使用3651红牌号的氧化铁，习称氧化铁红和铁红。钛白粉：常用量为明胶量的0.2～1.2％。2019/8/16着色剂与遮光剂（2）姜黄素（C21H20O6）：相对分子质量368.37,熔点183℃。姜黄素既有2个邻甲基化的酚,又有一个β-二酮功能基团,姜黄素的这种结构特性与其多种生物活性都高度相关。姜黄素几乎不溶于水,易溶于乙醇、碱、醋酸、丙酮和氯仿等溶剂。姜黄素受可见光和紫外线影响,会发生光降解，因此，对于光敏药物来说，姜黄素是一种适宜的光稳定剂。常用量：0.02～0.4％2019/8/16着色剂与遮光剂（3）铝色淀:水溶性色素与氢氧化铝、硫酸钙或滑石粉等形成不溶性复合物棗色淀（lakes）。颜色不迁移,产品不易产生色差。市售色淀为粒径1~30μm的微粉，对制剂着色均匀，掩盖力强，对水、溶剂及对光稳定，并有良好的遮光性。色淀使用前可直接在包衣材料溶液中混悬均匀，或先行用甘油、丙二醇或糖浆分散后稀释。(现已广泛用于片剂包衣)2019/8/16PH稳定剂柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和磷酸氢钾（调节等电点）崩解剂变性淀粉、羧甲基淀粉钠、PVPK30等（切断明胶蛋白质长链）2019/8/16混悬液药液的配制原则:混悬药液应具有良好的流动性，以及物理和化学稳定性。一般内容物的熔点在30～32℃,软胶囊的容积要求尽量小。基质吸附率：1克固体药物制成填充软胶囊的混悬液时所需的液体基质的克数。影响固体药物基质吸附率的因素有药物粒度大小、晶型、密度、含水量、亲油性和亲水性。基质吸附率＝基质重/固体药物重2019/8/16油质填充药液的物理性质1.粘度不能太高，要保证药液在35℃时易于流动（生产时易泵出）,熔点在30℃左右较为适宜2．含水量不能过高（最佳为小于3％）3．密度（用于脱气控制的指标）4．PH（范围在3.0～7.5）5．药物的均匀性2019/8/16胶皮处方的设计软胶囊壳的弹性和硬度1.软胶囊壳的弹性大小取决于明胶，增塑剂和水三者之间的重量比2.明胶与增塑剂的重量比决定软胶囊壳的硬度3.通常水:明胶:增塑剂(1:1:0.4:0.4～0.6)2019/8/16比例现状适用范围0.3:1最硬1.8:1最软0.4～0.6:1最佳适用于油脂和表活剂混合基质的软胶囊0.3～0.5:1适用于油脂的软胶囊1.5:1适用于阴道软胶囊干增塑剂与干明胶比例关系2019/8/16溶胶L温度：60～70℃控制明胶液在高温熔融时的时间，越短越好，为此尽可能缩短在高温时抽真空消泡的时间，配备合适功率的真空泵L生产时通过控制胶液中水份的变化，来调整胶液粘度L合理控制搅拌与抽真空的时间2019/8/16配料L原辅料（含中药浸膏粉）粒度为5μm～50μm左右的超细粉(200目以上)，最好使用贝利粉碎机；L掌握好药液的凝点与熔点2019/8/16压丸L几处温度控制：（可根据胶液性质及温度、胶皮厚薄、主机转速调整）贮胶罐：60℃左右左右胶盒温度：55℃左右冷风温度：4～12℃喷体温度：35～42℃2019/8/16压丸泵与管路系统软胶囊装量模具系统软胶囊压制质量2019/8/16干燥一次干燥（定型转笼干燥）：一般为4小时；二次干燥：60～80小时（我们用约30小时）（上述时间需根据不同的设备进行验证）成品水分：8～12%2019/8/16内包装玻瓶高密度塑料瓶PVC/PVDC复合片（40g/m2、60g/m2）PVC/PE/PVDC复合片（90g/m2、120g/m2）PA/AL/PVC复合片：避光、防潮、阻氧化2019/8/16物理稳定性试验L试验条件：可采用玻璃瓶、高密度塑料瓶及PVDC气泡包装。室温80%RH敞口容器；40℃敞口容器；40℃密闭容器（拧紧螺旋盖）2019/8/16物理稳定性试验L物理稳定性观察项目：与对照组比较崩解度；泄露；异常脆软；色泽；光泽；胶囊凹陷；接缝（暗；宽度；色泽）；软点；其他2019/8/16化学稳定性试验试验条件：市售包装条件下。30℃，RH65%左右密闭容器试验项目：各项理化指标变化2019/8/16