修正的Starling方程与液体复苏

修正的Starling方程与液体复苏急诊医学科史加强前言静脉液体复苏是急诊重症患者治疗的重要组成部分，其治疗目标是纠正有效循环血容量低下的状态。临床医生进行液体复苏治疗传统上均以Starling方程为理论基础，但治疗效果往往并不完全向Starling方程所预计的方向发展，故亟需对此作出更好的理论解释。近年来关于血管内皮多糖蛋白复合物层（glycocalyx）的研究成果引起广泛关注和思考，或许可以给出一些解释。1896年，英国生理学家starling描述了血管的屏障功能，他依据动物实验推论毛细血管和毛细血管后微静脉起着半透膜的作用，能从组织间隙吸收液体。Krooh及其同事依据更多的研究资料正式提出里Starling定律。经典的Starling定律认为：血浆蛋白等大分子物质不能通透的微血管屏障，能够维持血管内外胶体渗透浓度不同。跨微血管壁的液体交换，是血管内外两种方向相反的力作用的结果。血管内静水压是促进液体滤过形成组织间液的外向力量，血管内胶体渗透压是保留并从组织间液中吸收液体的内向力量。其假定组织间液中蛋白质浓度极低，从而胶体渗透压也始终低于血浆，由此推导出经典的Starling方程。一、经典的Starling方程经典的Starling方程：F=[﹙Pc-Pi﹚﹣σ﹙πp-πi﹚]其中F为滤过率，Pc-Pi为血管腔与组织间隙间的静水压差，πp-πi为血管腔与组织间隙间的胶体渗透压差，σ为反折系数一、经典的Starling方程一、经典的Starling方程微循环组织液体循环示意图1低淋巴流量悖论。2胶体渗透压悖论。3无吸收法则。二、经典的Starling方程的质疑低淋巴流量悖论Starling定律的一个基本假设----血管屏障外的组织间隙中蛋白浓度极低。然而新的研究发现组织间液中富含丰富白蛋白，其浓度与血浆蛋白浓度几乎相当，两者之间并不存在胶体渗透压梯度。根据Starling定律若血管内外胶体渗透压梯度消失，由于静水压作用，血管内大量液体滤过到组织间隙，这些液体必须经淋巴系统回流返回循环，但实际上淋巴系统并没有如此庞大液体回流能力，这就是Levick提出的“低淋巴回流悖论”。Adamson等人通过模拟组织间隙模型的试验发现，人为改变组织间隙的胶体渗透压对血管的液体交换的作用并不向Starling定律所预计的那么重要。疑惑：究竟是何种作用力能够对抗静水压而使液体保留在血管内。二、经典的Starling方程的质疑胶体渗透压悖论传统认为：血管内蛋白质和胶体的作用仅在于形成胶体渗透压。事实上这一看法并不完整，血管内大分子物质与血管内皮细胞表面的相互作用相当复杂。Jacob等利用离体动物心脏冠状动脉灌注的方法观察所导致的液体渗出，结果显示：采用晶体液灌注可导致导致大量的血管内液体外渗，人工胶体或白蛋白灌注均可增强血管完整性而减少渗出，尤其是灌注的白蛋白作用最为显著，令人感兴趣的是所用灌注液的白蛋白浓度极低，所形成的胶体渗透压远低于同实验所用的人工胶体灌注液。这与Starling所阐述的跨血管壁胶体渗透压差影响液体交换的理论显然不符。疑惑：胶体渗透压对于减少血管内液体的外渗并无多大作用，而构成胶体的物质本身则更为关键。二、经典的Starling方程的质疑无吸收法则传统Starling定律关于液体从毛细血管动脉端滤过，在静脉端重吸收的理论也没有得到实验证据的支持。事实上：生理状态下机体大部分组织的微血管系统各段均持续有少量液体滤过到组织间隙，这些液体均通过淋巴系统返回循环系统，而不发生重吸收现象。即使血管内的静水压低于胶体渗透压时，也仅仅出现短暂的重吸收，而很快达到平衡状态，这种现象被Levick称为---无吸收法则一些特殊组织毛细血管除外—---肾小管周围和肠粘膜毛细血管等二、经典的Starling方程的质疑长期以来人们一直认为，微血管屏障只不过是由单层血管内皮细胞形成的简单结构。直至glycocalyx被发现并深入研究，才意识到血管屏障的结构远为复杂。Glycocalyx：是位于血管腔内覆盖在内皮细胞表面的一层网状结构，由糖蛋白，蛋白聚糖，透明质酸，硫酸化肝素和硫酸化软骨素等组成，存在于全身所有血管之中，而EGL则是对这层结构的统称。三、内皮多糖蛋白复合物层---endothelialglycocalyxlayer（EGL）Glycocalyx特点：1.EGL生物学活性结构特点：在活体中Glycocalyx本身仅仅起到骨架作用，只有通过与血浆成分（主要为白蛋白）相结合，构成完整的内皮表面被层（ESL）才具有作为血管屏障功能的生物学活性。ESL可能承载了血管屏障的绝大部分功能。2.EGL渗透性特点:生理状态下，血管内外向性的静水压使血浆成分朝EGL聚集，血浆蛋白和EGL成分结合形成一层高胶体渗透压区域，正是这一区域限制了血液成分的外渗。EGL对于带负电的大分子物质如白蛋白和其他血浆蛋白是半透性的，渗透能力取决于这些分子的大小和结构，EGL对于70KDa的右旋糖酐分子或者更大的分子是无渗透的。三、内皮多糖蛋白复合物层---endothelialglycocalyxlayer（EGL）Glycocalyx特点：3.EGL动态变化稳定性特点：EGL是一层处于不停脱落和再生的动态结构。其厚度和成分不断变化。在微循环血管中厚度约0.2微米，而在大血管中厚度可达8微米。4.EGL容积性特点：EGL及其中的液体在血管内占据一定的容积，是血管容量中的非循环部分，故若以内皮细胞为界，可将血管内分为三个容积部分：1、循环的血浆容积；2、红细胞容积；3、EGL容积。在健康的志愿者身上测得EGK容积大约为1500ml。三、内皮多糖蛋白复合物层---endothelialglycocalyxlayer（EGL）总结：1.健康状态下，glycocalyx覆盖着所有血管内皮的内表面，通过与血浆蛋白成分结合构成内皮表面被层（ESL）。2.血管屏障由解剖性的内皮细胞层和内皮表面被层（ESL）共同构成。3.由于形成了跨glycocalyx（非内皮细胞层）的内向胶体渗透压梯度，内皮表面被层（ESL）便成为了生理性血管屏障作用的承载物。三、内皮多糖蛋白复合物层--endothelialglycocalyxlayer（EGL）四、整合EGL模式的修正Starling方程2004年Adamson等人将EGL的概念整合到经典Starling方程中。紧贴EGL外的内皮细胞间缝隙构成了一个狭小的空间，由于EGL对血浆蛋白通透的限制，这一区域中的蛋白质浓度极低，其胶体渗透压远远低于血浆，两者之间形成了一个内向的胶体渗透力，有效的对抗着血管内静水压促进血浆成分滤出的力量。原本跨内皮细胞的胶体渗透压梯度实际上并不存在，胶体渗透压梯度只存在于EGL的内外两侧。即存在于其内侧的血浆，与紧邻其外侧的内皮细胞间的狭小缝隙之间。传统的Starling方程并非完全错误，只需修订，以EGL内外的胶体浓度梯度代替先前的内皮细胞层内外的胶体浓度梯度。四、整合EGL模式的修正Starling方程修正后的Starling方程认为：血管腔的静水压（Pc）大大超过组织间液的静水压（Pi），促使血管内液体外渗，通过EGL扩散到其外侧的内皮间缝隙中。滤过的液体不含蛋白，与血管内液之间形成内向的渗透压梯度，使得液体滤过到组织间隙。经典Starling方程：F=[﹙Pc-Pi﹚﹣σ﹙πp-πi﹚]修正Starling方程：F=[﹙Pc-Pg﹚﹣σ﹙πp-πg﹚]Pg为EGL外内皮细胞间缝隙的静水压πg为EGL外内皮细胞间缝隙的胶体渗透压四、整合EGL模式的修正Starling方程四、整合EGL模式的修正Starling方程EndotheilumPlasmaInterstitialfluidPcπpPiπiGlycocalyxPcπpPiπiPgπgGlycocalyxF=[﹙Pc-Pi﹚﹣σ﹙πp-πi﹚]F=[﹙Pc-Pg﹚﹣σ﹙πp-πg﹚]Endotheilum五、修正的Starling方程与液体治疗研究发现：Glycocalyx是一种非常脆弱的结构，其降解，萎缩，剥脱与许多疾病发展密切相关。例如缺血/再损伤、缺氧、感染、创伤、高血容量、动脉粥样硬化、糖尿病、高血压等均可导致EGL的结构破坏，进而损害血管内皮组织的一系列重要生理功能。许多试验证明，EGL的降解与肿瘤坏死因子有关，多种炎性介质也对EGL有破坏作用。这使得我们在临床液体复苏治疗中有新的启迪。一、感染性休克早期积极地液体复苏更显必要。感染性休克普遍存在有效循环血容量减少，曾认为其主要原因是外周阻力下降和静脉血管床扩张导致血流异常分布，以及发生严重的毛细血管渗漏。研究证实机体感染和炎症状态下，肿瘤坏死因子等多种炎性介质对EGL的直接破坏是毛细血管渗漏较为合理的解释。生理状态下EGL构成血管内非循环部分容积（正常约1500ml），而在炎症状态时EGL受损而发生脱落与压缩，导致该部分容积大为减少，势必加重有效循环血容量的缺乏。五、修正的Starling方程与液体治疗二、液体超负荷对机体的危害得到进一步证实。大量研究证实，感染性休克患者一旦完成早期充分的液体复苏，长期过量输液导致的高血容量有害无益，反而增加并发症发生和死亡率。Rehm证明血容量患者输入的等张胶体液可全部留在血管内，容量效应几乎达100%，而高血容量患者输入同样的液体，则有60%进入组织间隙造成水肿。这可能与高血容量压缩了内皮表面被层（ESL）进而严重损害了血管屏障功能有关。此外已经证实，高血容量时心房分泌心房利钠多肽（ANP）可能在极短时间内对EGL的完整性造成直接破坏。因此，一旦患者低血容量状态得到纠正，应尽快采取保守性或限制性液体治疗策略。五、修正的Starling方程与液体治疗三、对晶体液复苏的扩容效能应重新评估尽管输注大量晶体液会转移到组织间隙造成水肿，但许多临床研究却发现，胶体液的扩容能力并不像理论预测的那样高，例如SAFE试验中，达到相同的血流动力学终点，白蛋白和生理盐水复苏前四天的总输液量比为1:1.4。这些现象可用修正的Starling理论予以解释，即EGL内外的胶体渗透压差决定着血管内外液体的转移，EGL外间隙的蛋白质浓度极低，因而与血浆间构成了一个强大的内向渗透力，足以抵抗血管静水压而不发生大量的液体滤过，故所输注的晶体液滤过的比例也相应减少。新颁布的SSC指南推荐以晶体液作为首选复苏液体，正与修订的Starling理论吻合。五、修正的Starling方程与液体治疗四、白蛋白用作液体治疗的价值有待进一步评估以白蛋白为主的血浆白蛋白与glycocalyx相互作用，是构成ESL屏障功能的核心。研究表明极低浓度的白蛋白（1/4生理浓度）即可满足需要。临床上习惯通过输注高张白蛋白，人为提高血浆胶体渗透压，从而达到减轻组织水肿的目的，这一做法与修正的Starling理论相悖。因已经证实多数微血管不发生对组织间液的重吸收（无吸收法则），也不可能到达消除组织水肿的目的。至于在液体缺乏时以等张白蛋白液体用作复苏液体的整体安全性已得到SAFE实验的证实。五、修正的Starling方程与液体治疗综述总而言之，围绕血管内皮glycocalyx所展开的研究增加了我们对血管屏障功能的了解，为修正Starling方程提供了实验依据，也启发了我们对液体治疗策略的思考，并有可能改变临床实践。谢谢！