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中药(饮片)生产企业GMP经验交流药品生产质量管理规范（2010年修订）总则质量管理机构与人员厂房与设施设备物料与产品确认与验证文件管理生产管理质量控制与质量保证委托生产与检验检验产品发运与召回自检附则机构与人员T16管理机构及组织机构图独立的质量管理部门：质量保证部门和质量控制部门T17质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，审核文件,职责不得委托其他部门的人T19职责通常不得委托给他人。委托得具有相当资质的指定人员。T20关键人员应当为企业的全职人员，质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任；质量管理负责人和质量受权人可以兼任；确保质量受权人独立履行职责。T21——25关键人员的职责和资质；质量授权人的培训关键人员的资质：职责规定，结合现场问询考察经验及工作能力；生产管理负责人药学或相关本科（中级或执业）三年以上生产和质量实践（含1年以上生产管理）质量管理负责人药学或相关本科（中级或执业）五年以上生产和质管实践（含1年以上质量管理、产品培训）质量授权人药学或相关本科（中级或执业）五年以上生产、质管实践、从事过生产控制和质检，产品放行（管理制度）的培训。第三节培训T26——28指定部门或专人负责；审核或批准的培训方案或计划；培训的基本内容；培训记录应当予以保存1、制度（或SOP）2、计划3、方案4、实施5、档案检查现场问询原料验收人员(鉴别知识)、QA取样（件数、数量）、保管员货位卡的取样登记（核对与文件的一致性）生产人员：挑选、净制岗位（对用药部位的知识）、切制岗位（浸渍程度对切片的影响）、洗药岗位（依企业品种，是否重复用水，是否注意反畏药的影响）炮制岗位（炒煅的温度，蒸煮的水温，清洁方法及注意事项）QC（现场考核显微操作——簇晶石细胞树脂道……）保全人员（设备保养、润滑油使用）第四节人员卫生T29——37现场问询人员为重点抽体检档案现场实际查看（着装、配饰、体表、健康、操作）第四章厂房与设施第一节原则T38-45现场检查、评估厂房的是否符合药品生产要求；总体布局和人、物流走向合理性：书面的清洁或必要的消毒操作规程；照明、温度、湿度和通风；防止昆虫或其它动物；防止未经批准人员的进入，控制区不应作为非本区工作人员的直接通道；竣工图纸；环境监测。第二节生产区T46——56厂房、设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用；足够的空间，避免混淆、交叉污染，避免遗漏或差错。通风，温度、湿度控制、空气净化过滤。压差、压差梯度。（直接）口服（饮片）参照“无菌药品”附录中D级洁净区、采取适当的微生物监控措施。避免积尘，有效清洁，必要时消毒。排水设施防止倒灌防止粉尘扩散多条包装线，避免混淆应当有隔离措施。适度的照明第三节仓储区T57——62仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。印刷包装材料应当贮存于安全的区域不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。仓储区易受外界自然因素影响中药材和中药饮片实例空气的影响温湿度的影响日光的影响霉菌的影响虫害的影响其他因素的影响：加酒、醋炮制的饮片（大黄、黄芩、延胡素），宜置密闭容器内，以防酒、醋味挥散而失效。盐制品易受潮或高温，析出盐分，故宜放阴凉干燥处，切忌用金属容器存放。第五章设备第一节——第三节（T71——81）选型符合预定用途，防污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、消毒或灭菌。使用、清洁、维护和维修的操作规程，记录。确认的文件和记录。不对质量产生影响。不反应、不吸附、不释放物质。适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。设备所用的润滑剂、冷却剂。模具专人专柜保管，并有相应记录。设备的维护和维修应当有相应的记录。经改造或重大维修的设备应当进行再确认。第四节使用和清洁——第六节制药用水T82——101生产设备操作规程。生产设备清洁操作规程设备消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法，最长间隔时限。使用、清洁、维护和维修记录状态标识不合格的设备管道内容物名称和流向。生产和检验用衡器、量具、仪表的的使用范围、有效期。用水的质量标准。检验的基本设备标准的滴定管、移液管至少有一套是校准的紫外-可见分光光度：用于蜂蜜的检查偏光显微镜：用于淀粉粒的检查熔点仪：虫白蜡液相色谱仪：关注检测器（蒸发光散射检测器可用于检测黄芪）薄层色谱扫描仪：用于枸杞子的含量测定原子吸收仪：用于铅、汞、铜、锡、Cd镉等重金属检查——检测胶囊Cr铬原子化器主要有四种类型的原子化器。1、火焰原子化器常用乙炔-空气火焰。2、石墨炉原子化器Cd镉、Cr铬。3、氢化物发生原子化器可用于砷、锗、铅、锡、硒、锡、锑等元素的测定。4、冷蒸气发生原子化器专门用于汞的测定。第六章物料与产品T102——137原则进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。操作规程，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，批准后方可采购。运输条件。确认供应商已经质量管理部门批准。原辅料一次接收数个批次的物料，应当按批取样、检验、放行。如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。中间产品和待包装产品适当条件下贮存。应当有明确的标识。包装材料包装材料应当由专人保管，专人按照操作规程发放，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。印刷的包装材料专门区域存放，未经批准人员不得进入。散装的置于密闭容器内。成品成品放行前应当待验贮存。特殊管理的物料和产品医疗用毒性药品（包括药材）、执行国家有关的规定。其他产品回收需经预先批准，按规程进行记录。回收处理产品按最早批次产品的生产日期确定有效期。退货处理的过程和结果应当有相应记录。第七章确认与验证T138——149厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认。原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。生产工应当艺验证，新的生产处方或生产工艺前验证清洁方法应当经过验证确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。应当制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。确认或验证应当有记录。写出报告，并经审核、批准。结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。确认工艺规程和操作规程。第八章文件管理T150——183第一节原则必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。应当建立文件管理的操作规程，与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。与本规范有关的每项活动均应当有记录生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，操作人应当签注姓名和日期。第二节质量标准物料和成品应当有经批准的现行质量标准经批准的供应商；印刷包装材料的实样或样稿。第三节工艺规程每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；第四节批生产记录应当有相应的批生产记录，第五节批包装记录应当有批包装记录，第六节操作规程和记录操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。第九章生产管理T184—216第一节原则划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。批经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。每批产品应当检查产量和物料平衡，如有差异，必须查明原因。防止粉尘的产生和扩散。标识当清晰明了。应当对前次清场情况进行确认。偏离工艺规程或操作规程按照偏差处理。第二节防止生产过程中的污染和交叉污染生产过程防止污染和交叉污染。第三节生产操作中间控制和环境监测予以记录。清场记录应当纳入批生产记录。饮片生产工艺一、净制即净选加工。可根据具体情况，分别使用挑选、筛选、风选、水选、剪、切、刮、削、剔除、酶法、剥离、挤压、燀、刷、擦、火燎、烫、撞、碾串等方法，以达到净度要求。二、切制切制时，除鲜切、干切外，均须进行软化处理，其方法有：喷淋、抢水洗、浸泡、润、漂、蒸、煮等。亦可使用回转式减压浸润罐，气相置换式润药箱等软化设备。软化处理应按药材的大小、粗细、质地等分别处理。分别规定温度、水量、时间等条件，应少泡多润，防止有效成分流失。切后应及时干燥，以保证质量。切制品有片、段、块、丝等。其规格厚度通常为：片极薄片0.5mm以下，薄片1～2mm，厚片2～4mm；段短段5～l0mm，长段10～15mm；块8～12mm的方块；丝细丝2～3mm，宽丝5～10mm。其他不宜切制者，一般应捣碎或碾碎使用。饮片生产工艺三、炮炙除另有规定外，常用的炮炙方法和要求如下：1.炒：单炒（清炒）、麸炒、砂炒（如需醋淬时，筛去辅料后，趁热投入醋液中淬酥）、蛤粉炒、滑石粉炒2．炙法：醋炙、盐炙、姜炙、蜜炙、油炙（羊脂油炙）3.制炭：炒炭、煅炭4.煅:明煅、煅淬（煅炭）5.蒸6.煮7.炖8.煨四、其他:1.燀2.制霜（巴豆）3.水飞（珍珠）4.发芽（麦芽）5.发酵第四节包装操作包装开始前进行检查，确保已处于清洁或待用状态。同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。剩余包装材料销毁并记录。第十章质量控制与质量保证T217—277一、查看实验室布局结构是否合理1、精密仪器，一般仪器，电加热仪器是否分别独立2、实验室纯化水系统如何运行二、实验室试剂试药及对照品的管理1、试剂试药是否有使用登记2、毒性对照品和毒性对照药材的管理三、实验室的玻璃仪器的标定情况四、检查检验人员是否明白检验方法原理五、调取原始检验记录和电脑中的色谱图，查看是否一致六、滴定液的标定和使用情况七、实验用有机溶剂的回收情况八、仪器设备的状态标识和唯一标识九、检验仪器是否满足原辅料、中间产品和产品的检验需要十、留样室和留样保存条件的情况十一、物料是否经过检验后放行持续稳定性考察，目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（T231）。持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。（T231）第四节变更控制第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。第二