中药鼻腔给药研究新进展

，黄勤挽1，郝柳妮2，吴纯洁11成都中医药大学，四川成都（611731）2四川维奥制药有限公司，四川成都（611130）E-mail：[e-mail]摘要：鼻腔给药是目前药剂工作者研究得较多的一种给药方式，尤其是中药鼻腔给药的基础研究还有待加强，本文对近五年中药鼻腔给药的研究现况进行了综述，为中药鼻用制剂的研究提供思路和有益参考。关键词：中药，鼻腔给药，研究进展鼻腔给药是指药物在鼻腔内使用，通过刺激鼻黏膜发挥局部或全身性治疗作用，从而达到防病治病的一种外治方法。鼻腔给药作种为一传统的给药方式由来已久，在耳鼻喉科应用极为广泛，一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病，也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患，在人类防病治病的过程当中发挥了重要的作用。而现代研究更发现，鼻腔给药具有给药方便，患者顺应性好；避免肝脏首过效应，提高药物的生物利用度；吸收迅速，起效快，具有全身作用；可绕过血脑屏障，增加药物向脑内递释等优点[1～3]，因此，鼻腔给药方式，尤其是它的全身作用越来越引起人们的重视，近年来中药制剂在鼻腔给药方向的研究也越来越丰富。2006年在我国杭州也召开了“第二届国际药物经肺部和鼻腔递送学术讨论会”，会议提供了鼻腔及肺部给药研究方面的最新的实用的信息。本文将对近五年来中药鼻腔给药研究的报道做一综述，为今后鼻腔给药及中药制剂的发展提供一些借鉴。1.鼻腔给药的中医药理论依据中医药理论认为，人体是一个相互联系的整体，功能上相互为用，病机上相互影响。《素问·金匮真言论》曰：“西方赤色，入通于肺，开窍于鼻”；《素问·五脏别论》曰：“五气入鼻，藏于心肺，心肺有病，而鼻为之不利也。”《疮疡全书》云：“鼻在面中，为一生之血运，而鼻孔为肺之窍，其气上通于脑，下行于肺”。另外鼻窍通过督脉和足太阳膀胱经与脑直接相通，如《灵枢》所述：“十二经脉，三百六十五络，其气血皆上出于面而走空窍，……其宗气上出于鼻而为臭”。因此，鼻腔给药不仅可以直接治疗鼻部的病变，通过相关脏器的传递和经络的传导调整作用，还可治疗全身病证。我国现存最早的医书典籍《黄帝内经》就已记载鼻腔给药的方法，曰：“以草刺鼻，嚏而已。”《灵枢·杂病第二十六》首次明确地论述了应用鼻腔给药来治疗全身性疾病。汉代张仲景《伤寒杂病论》中采用“薤捣汁，灌鼻中”，可开窍回苏用于急救，治疗昏厥、猝死；晋代葛洪《肘后备急方》中载有皂角、葱白、薤汁、韭汁、雄黄等药物或吹或塞或灌鼻内的用法，如“瓜蒂赤豆散”吹鼻治疗急性黄疸的记载；其后《圣济总录》有“龙脑双丸”用青葱筒子灌鼻治疗疗急风口噤，用鬼箭羽、鲮鲤甲研粉搐鼻治疗疟疾的记载；《本草纲目》有用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病证的记载。清代吴师机在《理瀹骈文》中总结了历代鼻腔给药的经验，书中理、法、方、药俱备，形成了比较完整的鼻药疗法理论体系，谓之“纳鼻而传十二经”[4]。随后《外治医说》、《万病验方大全》等医著，亦详细地记载了鼻药疗法的临床应用。～14cm，鼻腔壁上有黏膜，一般厚度2～4mm，总面积约为150cm2，其下有丰富的毛细血管、静脉窦、动静脉吻合支以及淋巴网络，使血管与组织之间容易进行体液及物质交换，药物吸收后可直接进入体循环。鼻黏膜表面上皮细胞遍布纤毛，在鼻中隔和甲骨处分布最多。鼻腔黏膜杯状细胞产生pH值为7.4左右的分泌物，使成人正常鼻分泌物pH值维持在5.5～6.5[5]。根据功能及组织结构的不同将鼻腔分为3个区域，鼻前庭、嗅区和呼吸区。鼻前庭几乎无吸收功能；呼吸区是鼻腔中最大的部分，药物由此吸收进入体循环；嗅区位于上鼻甲，面积约10cm2，紧贴筛板之下，药物可由此吸收进入脑脊液，从而进入中枢神经系统[6]。病理状态下，鼻黏膜感染、变态反应、纤毛运动障碍，鼻黏膜的血流状态，鼻腔的温度、湿度，鼻腔有无阻塞等对药物的吸收均有影响。如Soane等[7]报道通气鼻腔的清除率是阻塞鼻腔清除率的2.5倍。其中鼻腔的黏液分泌及纤毛运动情况对药物的吸收有很大影响，通常黏液分泌速率越大或纤毛运动越快，药物鼻黏膜吸收的生物利用度越小[8]。如在鼻炎、感冒等情况下，黏液分泌及纤毛运动情况可能发生变化，药物在鼻腔内的滞留时间也会相应变化，从而影响药物吸收。2.2药物的理化性质药物的脂溶性、解离度、相对分子量、所带电荷、渗透压、浓度、黏滞度、颗粒大小等对药物的吸收影响较大。颗粒大小是影响药物在鼻腔沉积的重要因素，大于10µm的颗粒沉积于上呼吸道；小于5µm的颗粒被吸入；小于0.5µm的颗粒被呼出[9～10]。2.3黏膜吸收促进剂的影响吸收促进剂主要作用是增强药物穿透鼻黏膜脂质膜的能力，使其顺利进入毛细血管[11]。常用的鼻黏膜吸收促进剂有表面活性剂，如聚山梨醇酯-80，聚氧乙烯-9-月桂醇醚、硫代月桂醇钠、胆汁酸及其衍生物等，近年来开发应用的有二甲基亚砜、氮酮、烷基取代的β－环糊精、磷脂、肽和蛋白质水解酶抑制剂、甘草次酸及其衍生物、金属离子螯合剂等。2.4药物剂型的影响剂型的改变能够影响药物在鼻腔中的滞留时间以及药物与鼻黏膜的接触程度，从而改变药物的鼻黏膜吸收[9，12]。常用于鼻腔给药的剂型有滴鼻剂、气雾剂（或喷雾剂）、塞鼻剂、涂鼻剂、凝胶剂、粉末剂等，一些新型鼻腔给药剂型如微囊、毫微粒、脂质体、类脂质体、膜剂等也有应用。合理地选择剂型对于保证药物充分发挥洽疗作用具有重要意义。3.中药鼻腔给药制剂的研究与临床应用《中国药典》2005年版附录制剂通则参照欧洲药典，结合我国的实际情况，对鼻用制剂等进行了大量的剂型合并和增订，分类更趋合理。05版药典一部将鼻用制剂定义为药材提取物、药材或与化学药物制成的直接用于鼻腔发挥局部或全身治疗作用的制剂。共新增8个亚剂型，分别为洗鼻剂、鼻用喷雾剂、鼻用软膏剂、鼻用乳膏剂、鼻用凝胶剂、鼻用散剂、鼻用粉雾剂和鼻用棒剂。国家标准中中药鼻用制剂品种多达十几种，如苍夷滴鼻油、鼻塞通滴鼻液、口鼻清喷雾剂、苍辛气雾剂、鼻宁喷雾剂、薄荷通吸入剂、清凉鼻舒吸入剂、伤风净喷雾剂、滴通鼻炎水、鼻通宁滴剂、鼻炎滴剂、通鼻抗感剂、复方鼻炎膏等；通达滴鼻剂、中风滴鼻剂正在新药申报中。3.1中药鼻腔给药制剂的研究目前，国内外在鼻腔给药方面开展了大量的基础研究工作，已有不少鼻腔给药制剂上市。如维生素B12、降钙素、赖氨酸加压素、去氨加压素、那法瑞林、布地奈德等药物的鼻腔给药制剂已获美国FDA批准。近年来，单味中药、中药中提取的有效成分或中药复方用于鼻腔的研究的报道也逐渐增多。3.1.1中药鼻腔给药制剂工艺及质量标准研究金蜀蓉等[13]研究了鼻炎康滴鼻液的质量控制标准和临床应用疗效。结果所制定的质量控制方法操作简便，结果准确，可作为医院控制该制剂的质量标准。该药用于治疗慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、慢性化脓性上颌窦炎有较好疗效。王兴中等[14～15]报道了改进盐酸麻黄碱滴鼻液含量测定的一种方法和复方薄荷脑滴鼻液的配制方法。李亚萍等[16]设计了穿鹅滴鼻液（由穿心莲、鹅不食草、薄荷油、桉油等共同组成的混悬型滴鼻液）的处方和制备工艺，建立该制剂质量控制及含量测定的方法。结果制剂的粒度小，再分散性好；建立的分析方法能排除辅料的干扰，准确测定含量。吴云娟等[17]采用星点设计效应面优化法优化三七总皂苷鼻腔用粉雾剂，结果当三七总皂苷、微晶纤维素和中等粘度羟丙基纤维素的比例为31:60:9时，Rb11h、12h和Rg11h、12h的累积释放度分别为6.82%、53.25%和83.47%、95.09%，生物粘附强度为78min，蟾蜍上腭黏膜纤毛持续运动时间为为生理盐水组的94.84%，几乎没有纤毛毒性。陈燕军等[18]制备了芎归鼻用喷雾剂，并研究其体外释药及在体鼻黏膜吸收特性。结果最优处方为PemulenTR-10.35%，EDTA0.2%，PEG4001%，黄原胶0.2%，三乙醇胺适量。其体外释药及在体吸收均符合Higuchi分布模型。汪新亮等[19]报道了一种改进的复方薄荷脑滴鼻液中樟脑鉴别方法，用任一批号液状石蜡将检验品稀释成较接近的高低两个浓度，再分别与同体积的无水乙醇混合离心，取乙醇层紫外扫描，可得到理想图谱，λmax为288±1nm。吕长江等[20]报道了双黄连鼻喷剂（金银花、黄芩各300g，连翘600g）的制备及质量控制，本品通过改进生产工艺，制成经鼻腔给药的一种新剂型，可避免胃肠道消化液对药物的破坏，给药剂量小、起效迅速、使用方便、适合大量生产。3.1.2中药鼻腔给药药理部分研究赵文斌等[21]进行了复方辛夷滴鼻液主要药效学的初步研究，结果证明复方辛夷滴鼻液能有效对抗豚鼠过敏性鼻炎所产生的鼻痒、喷嚏、流涕的症状；经离体兔耳灌流，对其血管有收缩作用；能有效抑制小鼠对醋酸所致的毛细血管通透性的增高，具有抗炎作用。许清芳等[22]采用鼻腔给药筛选研究能够提高三七总皂苷生物利用度的制剂。结果试验中制备的溶液剂、干粉剂及凝胶剂在不引起黏膜刺激性的条件下，大幅度提高了PNS的生物利用度，其中凝胶剂是所有候选制剂中效果最好的一种。孙寒静等[23]测定了芎冰喷雾剂和川芎喷雾剂鼻腔给药后，其主要成分川芎嗪在大鼠脑中的药代动力学参数。结果证实经鼻腔给药后即达峰浓度，可发挥即时疗效，缓解脑缺血症状；清除迅速，药后3h，脑组织浓度降至2%，使之适用于急性脑血管机能不全的应急处理，并在短时间内可多次重复给药，维持及增加疗效。林锦标等[24]用血压平滴鼻剂在高血压所致左室肥厚的大鼠上进行滴鼻实验，结果发现该制剂在降低血压的同时，能降低血浆肾素、血管紧张素Ⅱ的水平，减轻左室肥厚的形成。此外，尚可改善高血压病外周微循环和调整植物神经功能。陈新梅等[25]用药效学指标筛选人参皂苷Rg1鼻用制剂的促吸收剂。结果在100～500µg·mL-1的浓度范围内，随着人参皂苷Rg1的浓度增加，其吸收速度呈剂量依赖性增加；人参皂苷Rg1、CMC-Na、液体石蜡、冰片组成的鼻用制剂对纤毛无毒、对东莨菪碱导致的记忆获得障碍具有恢复作用；对正常小鼠的空间学习能力有提高作用。认为人参皂苷Rg1无纤毛毒性，鼻腔给药安全；冰片对人参皂苷Rg1的鼻腔吸收有促进作用。吴云娟等[26]研究了三七总皂苷鼻腔用粉雾剂以混悬液形式给药后在大鼠体内的药代动力学过程及对心脑血管疾病的保护作用。结果三七总皂苷混悬液鼻腔给药后，Rg1在大鼠体内的过程符合二室模型，其绝对生物利用度为103.56%；对大鼠急性缺血性心肌梗死及沙鼠脑缺血再灌注所引起的脑水肿和脑卒中症状均具有明显的缓解作用，且呈剂量依赖性，剂量越高，保护作用越强。周辉等[27]观察复方苍耳滴鼻液治疗过敏性鼻炎的疗效。结果实验证实该滴鼻液治疗过敏性鼻炎可使家兔与患者鼻通气明显改善。李颖伟等[28]研究活血通窍方经鼻腔给药对大鼠变应性鼻炎的一般行为及组胺的影响。结果活血通窍方各剂量组均有改变大鼠行为的作用，能显著减轻变应性鼻炎所致的鼻黏膜组织形态学的改变，与模型组相比有显著意义（P＜0.05）；活血通窍方大剂量组和中剂量组能抑制鼻黏膜中的组胺含量，与模型组相比有显著意义（P＜0.05）。顾一峰等[29]探讨了中药别敏（由黄芪、防风、地黄、黄芩、银杏叶、淫羊藿、补骨脂、黄精、五味子、白芷和乌梅肉等制成）治疗变应性鼻炎的作用是否与鼻黏膜血管通透性改变有关。结果中药别敏具有明显改善致敏大鼠鼻黏膜血管通透性作用。表明别敏具有缓解变应性鼻炎临床症状的作用，可能与改善鼻黏膜血管通透性有关。陶涛等[30]用阳离子敏感性成胶辅料，采用pH梯度沉淀法制备石杉碱甲（从中草药千层塔中提取的生物碱）鼻用原位凝胶。以市售片剂和注射液为对照，测定其在大鼠脑脊液和血中药物动力学参数；用组织匀浆法，测定其在大鼠脑组织中的分布；用Morris水迷宫法、跳台法和避暗法试验其对大鼠和小鼠模型的药