MDS治疗经验分享-常红PPT

四川大学华西医院血液科常红2014年2-25【适应症】Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多－转变型，慢性粒-单核细胞白血病。――中国国家食品药品监督管理局，2008年9月28日FDA/sFDA对达珂治疗推荐【Indications】Dacogenisindicatedfortreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndromes(MDS)includingpreviouslytreatedanduntreated,denovoandsecondaryMDSofallFrench-American-Britishsubtypes(refractoryanemia,refractoryanemiawithringedsideroblasts,refractoryanemiawithexcessblasts,refractoryanemiawithexcessblastsintransformation,andchronicmyelomonocyticleukemia)andIntermediate-1,Intermediate-2,andHigh-RiskInternationalPrognosticScoringSystemgroups.―FDA,May2006危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高危≥2.545%0.20.4预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞（%）5%5-10%—11-20%21-30%染色体核型*良好中间不良——血细胞减少#0~1系2~3系———注:*预后良好核型:正常核型,-Y,5q-，20q-;（70%）*预后不良核型:复杂核型异常(≥3种异常),7号染色体异常;（16%）*预后中间核型:除上述2类以外的其他核型异常（14%）(处于“复杂”核型者除具有其它异常外，大多数都存在染色体5或7的异常)#血细胞减少：中性粒细胞计数1,800/mcL，血小板100,000/mcL，血红蛋白10g/dL2013NCCN指南国际工作组（IWG）推荐，针对不同危险度MDS患者，治疗目标不同•摆脱输血依赖•改善生活质量危险度低（IPSS低危及中危-1）•快速有效缓解•延缓疾病进展•延长生存危险度高（IPSS中危-2及高危）ChesonBD,GreenbergPL,BennettJM,etal.Blood.2006;108(2):419-425.支持治疗免疫调节剂（来那度胺）免疫抑制剂（CSA/ATG）生长因子（G-CSF/EPO）去甲基化治疗支持治疗化疗去甲基化治疗移植低危MDS、中危-1非Del（5q）诊断MDS来那度胺*地西他滨或临床试验治疗选择有症状的贫血Del（5q）EPO≤500mu/mlEPO±G-csf有IST有效指征→ATG/CSA无IST有效指征→地西他滨EPO＞500mu/ml临床相关的血小板、中性粒细胞减少地西他滨在FDA的适应症包括了Int-I,Int-II及HighRisk的MDS人群*来那度胺在美国只获批用于低危MDS、贫血和5q-的治疗治疗选择具体方案局限性支持治疗•输血治疗:＞80%的初治MDS病人Hb＜10g/dl;血小板输注：PLT10×109/L，或存在PLT消耗危险因素（感染、出血、使用抗生素或ATG等）且PLT20×109/L者，予浓缩血小板或单采血小板输注•细胞因子治疗：EPO：促红细胞生成素G-CSF：粒细胞集落刺激因子TPO：促血小板生成素不能延长PFS、OS医学影响:感染、自体免疫、铁超负荷1.转白风险增加2.生存率下降3.移植不良影响4.对实质脏器的损害：对肝脏、心脏和内分泌等功能有不良影响其他影响:对血源供应的依赖、治疗费用的长期负担、对患者QoL的影响低强度治疗免疫调节药：沙利度胺，雷那度胺—刺激正常的残存造血干细胞，改善病态造血克隆的造血效率雷那度胺治疗仅限于单纯伴del5q-、以贫血表现的低危患者不作为首选：1骨髓抑制比例高；2即使CCR的患者，在干细胞中仍可以检出5q-；3复杂染色体和伴P53基因突变者，使用来那度胺会导致疾病进展，促进转白。治疗选择具体方案局限性免疫抑制剂免疫抑制剂治疗：抗胸腺细胞球蛋白（ATG），环孢素（CsA）IST有效指征：=60岁，骨髓低增生，HLA-DR15阳性，或PNH克隆阳性局限性：1.近来的前瞻性随机多中心研究未能确定，年龄、HLADR15及骨髓低增生均不能预示疗效反应。2。长病程、骨髓纤维化和既往接受过治疗者多无效，病程短者易起效。3。有研究随访发现IST与BSC生存期相当。预后分层治疗WPSS:高，极高是否高强度治疗患者骨髓移植如果复发地西他滨/阿扎胞苷或临床试验IPSS:中危-2，高危不适合高强度治疗患者缓解继续临床试验或支持治疗无反应或复发地西他滨/阿扎胞苷或临床试验或高强度的化疗地西他滨/阿扎胞苷或临床试验Allo-HSCTKK,IIKK,II–地西他滨可作为移植前桥接治疗治疗选择具体方案局限性强化疗1）DA：2）IA：3)HA：1.强化疗短期CR率高，但诱导死亡率高，长期生存无改善。2.强化疗对于不良核型(-7/del7q或复杂核型)CR率更低，缓解持续时间更短，预后更差。3.强化疗加重MDS患者的骨髓衰竭，导致预后更差。移植移植但老龄和供者来源的限制以及HSCT伴随的风险使部分患者不适合接受干细胞移植小剂量化疗1）CAG：2）HAG：1.CAG和HAG为中国和日本常用的治疗老年AML的小化疗方案，国际上无大宗临床研究证实其疗效。去甲基化药物治疗达珂JorgeSierraetal.blood.2002.100:1997-2004高缓解率及生存率—地西他滨临床试验数据地西他滨5天方案(20mg/m2IV1h,qdx5d，4weeks/cycle)临床试验三臂研究II期ADOPTII期DIVA，韩国病例数，例93例99101疗程数，程5+(1-18)5(1-17)5(1-18+)ORRCRmCRPRHI39%---51%17%15%0%18%55.4%11.9%22.8%1.0%19.8%按IPSS评分亚组ORR比率，例（%）中危-171%26(50%)26(50.0%)中危-270%14(61%)29(60.5%)高危62%10(43%)中位OS20m19.4m1-年OS，74.8%中位达AML或死亡15月--1-年无AML存活83.2%Cancer2006;106:1794；JClinOncol27:3842-3848.；Haematologica2011;96(10):1441-1447骨髓造血功能衰竭恶性克隆增殖保护残存正常造血改善骨髓衰竭状态治疗目标杀灭恶性克隆延缓疾病进展化疗—+达珂++诊断明确的MDS患者(包括需要治疗的CMML的患者)1.初治、病程短：初次治疗、未经其它药物（尤其是化疗）治疗的患者；患者病程短，确诊mds不超过1年。2.基础条件良好：无严重的感染（或感染已经控制）及脏器功能不全等的合并症3.MDS-RAEB的患者（原始细胞≥5%）CMML患者影响IWGCR的不良预后因素:◦之前接受过MDS治疗◦确诊为MDS而不是CMML◦MDS病程过长◦有0或1，2或3种不良因素受试者的CR率分别为53%,16%,和7%影响生存期的不良预后因素:◦染色体5或7异常(不包括单独的5q-综合征)◦年龄较大◦之前接受过MDS治疗，不包括生长因子◦有0，1或2或3种不良因素的受试者18个月生存率分别为82%,50%,和33%.Kantarjian,Cancer,2007;109:265-273患者谢某，男性，51岁，主诉:头晕、乏力、消瘦6月余病史：患者6月前出现头晕、乏力伴消瘦、纳差，活动后心悸，就诊于当地某医院，发现全血细胞减少：WBC2.24×109/L,Hb86g/L,PLT40×109/L;，当地行骨穿检查：原始细胞3%，可见粒细胞发育异常。未行染色体检查，考虑诊断为“骨髓增生异常综合征”，并给予以叶酸、维生素B12以及调节免疫、偶尔输血，病情未有好转，无发热等其它症状。后就诊于我院。患者谢某，男性，51岁，主诉:头晕、乏力、消瘦6月余病史：患者6月前出现头晕、乏力伴消瘦、纳差，活动后心悸，就诊于当地某医院，发现全血细胞减少：WBC2.24×109/L,Hb86g/L,PLT40×109/L;，当地行骨穿检查：原始细胞3%，可见粒细胞发育异常。未行染色体检查，考虑诊断为“骨髓增生异常综合征”，并给予以叶酸、维生素B12以及调节免疫、偶尔输血，病情未有好转，无发热等其它症状。后就诊于我院。外周血细胞计数:WBC2.39×109/L,Hb80g/L,PLT39×109/L;骨髓象:增生活跃,粒单系占47.0%,原幼单占8.5%,红系占10.5%,巨核细胞10个，考虑MDS骨髓象;骨髓病理:可见ALIP现象,无骨髓纤维化。染色体：+8【4】胸片：未见异常。病例11.初治、病程短：◦病史：小于1年的病史；◦既往治疗：无化疗，少量的支持治疗及免疫治疗；2.基础条件良好无严重感染3.MDS-RAEB的患者（原始细胞≥5%）、CMML患者◦分型MDS-RAEB1红细胞输注(U)0141000血小板输注(袋)090000感染无有无无无无用药后2周左右患者血象降至最低点，出现粒细胞缺乏，保护性隔离和预防性应用抗生素及G-CSF的应用作为整体治疗方案的一部分是必要的常见非血液学不良反应为感染（真菌性肺炎，口腔及肛周感染），消化道反应不明显不良反应主要发生在第一疗程，治疗有效后不良反应明显减少：感染明显减少，红细胞输注及血小板输注亦明显减少G-csf预防感染感染G-csf预防感染感染患者吴某，女性，60岁，主诉:面色苍白、乏力1年半,间断发热3个月病史：患者1年半前出现面色苍白伴乏力，无纳差、恶心,偶有黑便，当地医院就诊，发现全血细胞减少：WBC3.35×109/L,Hb75g/L,PLT66×109/L;行骨穿检查：可见原始细胞比例3%，粒系核桨发育不平衡，考虑病态造血骨髓象，考虑“骨髓增生异常综合征”不除外。间断抗生素对症抗炎，应用环孢素、安雄治疗，间断输血，患者乏力无好转，病情逐渐加重，输血并需补充血小板。3月前出现发热，伴咳嗽、咳痰，给予抗生素治疗略有好转，现求进一步治疗，就诊于我院。患者吴某，女性，60岁，主诉:面色苍白、乏力1年半,间断发热3个月病史：患者1年半前出现面色苍白伴乏力，无纳差、恶心,偶有黑便，当地医院就诊，发现全血细胞减少：WBC3.35×109/L,Hb75g/L,PLT66×109/L;行骨穿检查：可见原始细胞比例3%，粒系核桨发育不平衡，考虑病态造血骨髓象，考虑“骨髓增生异常综合征”不除外。间断抗生素对症抗炎，应用环孢素、安雄治疗，间断输血，患者乏力无好转，病情逐渐加重，输血并需补充血小板。3月前出现发热，伴咳嗽、咳痰，给予抗生素治疗略有好转，现求进一步治疗，就诊于我院。外周血细胞计数:WBC3.31×109/L,Hb70g/L,PLT44×109/L（输血小板后）;骨髓象:增生活跃,粒单系占33.0%,原幼粒+原幼稚单核细胞占13.5%，粒系可见空泡、胞浆颗粒增多增粗,红系占22.5%,巨核细胞18个;骨髓病理:骨髓增生活跃,未见骨髓纤维化。染色体：del7[4]胸片：肺感染病例21.初治、病程短：◦病史：大于1年的病史；◦既往治疗：无化疗，反复的支持治疗及免疫治疗；2.基础条件良好伴随感染3.MDS-RAEB的患者（原始细胞≥5%）、CMML患者◦分型MDS-RAEB2脱离输红细胞