药代动力学

房室模型的判定第3章药代动力学模型一、药物浓度－时间曲线（药时曲线）药峰浓度最低中毒浓度最低有效浓度代谢排泄过程达峰时间潜伏期持续期残留期时间血药浓度安全范围吸收分布过程第1节房室模型二、房室模型理论（一）开放式一室模型Xt=X0e-kt积分后取对数K：消除速率常数1.静脉注射给药kXdtdXCXVktkteCeVXC00VXC00ktCC0lnln2．血管外途径给药的药物代谢动力学kXkaXdtdXXkdtdXaaaa解上述微分方程，得到给药后的血药浓度时间曲线：)()(0tkktaaeekkVFXC)()()()(00ttkttkaaaeekkVFXC存在一滞后时间（lagtime,t0）3．静脉滴注药物代谢动力学假定静脉滴注给药速率为k0,得到体内药量的速率方程kXkdtdX0血药浓度-时间曲线方程)1(0ktekVkC解方程当时间t趋于无穷大时kVkCss0ssssCCf693.0)1ln(ssfn定义任意时间血药浓度与稳态浓度比为fss,即：从而可以计算血药浓度达到稳态浓度的某一分数fss所需要的时间长短。假定该时间相当于nt1/2，由3-19式得到：静脉滴注给药存在下列特征：1)按恒速滴注给药，血药浓度随时间递增，当时间趋无穷大时，血药浓度达稳态。对于同一药物，稳态浓度大小取决于滴注速率。2)达到稳态某一分数所需要的时间长短取决于半衰期，而与滴注速率无关。当时间相当于3.32t1/2,时，血药浓度相当于稳态浓度的90%，当时间相当于6.64t1/2时，血药浓度相当于稳态浓度的99%。3)已知期望血药浓度，可以确定静脉滴注速率k0kVCkss0（二）开放式二室模型中央室Ke(k10)药物周边室k12k21中央室血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺，脾、肾周边室血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等假定：药物仅从中央室消除BAab分布相(a相）消除相（b相）tlogCCt=Ae-at+Be-bt中央室Xc，VcKe(k10)药物周边室Xp。Vpk12k21dXcdt=-(k12+k10)Xc+k21XpdXpdt=k12Xc-k21Xp经拉普拉斯转换计算药代动力学参数的程序PCNONLIN,3P87,3P97,PK-BP-NI等实测值残差法1012212110kkkkkbaab)()(210baaCVkXA)()(210babCVkXBBAXVc0第2节统计矩理论为基础的非房室模型概述是以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理论基础，对数据进行解析一种方法。统计矩(StatisticalMoment)的概念：统计矩的特征参数***1.零阶矩AUC反映体内药物量2.一阶矩MRT(meanresidencetime)平均驻留时间反映速度的参数3.二阶矩方差(varianceofmeanresidencetime，VRT)反映MRT的差异统计矩的优点：不依赖动力学模型用统计矩的条件：药物的体内过程属线性动力学各阶统计矩的计算0)(dttcAUC1.零阶矩2.一阶矩AUCAUMCAUCdtttCMRT0)(3.二阶矩误差大、结果不肯定、应用价值小，故不用用统计矩计算药代动力学参数一、清除率000()dxdtXdtClAUCCdt是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。对于血管外途径给药，则：AUCFXCl0二、MRT与半衰期关系693.012/1..tkMRTvi1.i.v.给药2.血管外给药MATMRTkkMRTivaexe11.MAT：平均吸收时间MAT＝1/Ka3.短时间静脉滴注给药2TMRTMRTivT为滴注时间三、稳态表观分布容积Vss可在药物单剂量静注后通过清除率与平均驻留时间积进行计算MRTAUCXMRTClVviss..ssClkV非房室模型和房室模型的优缺点比较统计矩的优点：1.不依赖动力学模型，只要求药物的体内过程属线性动力学2.解决了不能用房室模型拟合的问题3.可取代房室模型分析统计矩的缺点：不能提供血药浓度-时间曲线的细节，只能提供总体参数。第3节生理药物代谢动力学模型一、生理药物代谢动力学模型的基础性质：建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型二、药物在组织中的命运药量变化速率=进入速率-输出速率-消除速率+合成速率血流灌注速率限制性模型(perfusion-ratelimited)药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制膜限制模型(membranelimited)毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。如脑、睾丸等基于生理特性的组织房室模型肝清除率(Hepaticclearance,CLH)概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。CLH=QH(Cin-Cout)CinCinCoutEHEH=Cin-CoutCin=QH×EHQH：肝血流量Cin：肝入口处血药浓度Cout：肝出口处血药浓度EH：肝摄取比FH=1-EHFH:肝生物利用度Cin=CoutEH=0Cout=0EH=1CLH=0CLH=QHCLHEH0.5高肝摄取药物EH0.3低肝摄取药物肝血流、药物的肝摄取比与药物肝清除率的关系利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLint为内在清除率（intrinsicclearance）CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值当fu×CLintQ时，根据式1，CLH＝Q即药物的肝清除率与肝血流量相等。符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flow－limiteddrug）或高摄取（highextraction)药物，如利多卡因当fu×CLintQ时，根据式1，CLH＝fu×CLint符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacity－limiteddrug）或低摄取（lowextraction)药物，如华法林intHint()uuCLCLQfQfCL式1肝血流对肝清除率的影响（实线代表正常时，虚线代表肝血流量减少时。假设肝固有清除率不变。）利多卡因华法林高摄取低摄取①生理学、解剖学参数如组织大小,血流灌注速率和肾小球滤过率②生化参数如酶活性参数（Vmax,Km）③药物热力学性质如脂溶性,电离性等④药物与机体相互作用性质,如膜通透性、药物与血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等。三、生理药物代谢动力学参数组织/血浆中药物浓度比Kp测定1）稳态给药方法KCCpTssAss,,非消除性组织消除性组织)1(,,ECCKssAssTp2）面积法KAUCAUCpTA)1(EAUCAUCKATp非消除性组织消除性组织药物的清除率imintiKVCl,max,体外肝微粒体酶促反应求算酶活性参数（Vmax,i，Km，i）四、种属间药物代谢的比例扩大（动物种属间比放）目的：通过实验由一种动物或多种动物中获得的药代动力学数据预测未经实验动物（特别是人）的体内过程种属间比放（speciesscaling）方法：1，体形变异法（异速增大方程）2，生理学药代动力学模型一、体形变异法变异增大方程（异速增大方程，allometricexpression）多种生理学参数与体重满足变异增大方程F(B)＝aBbF(B)：有关解剖生理学参数B：体重a：体形变异系数b：体形变异指数常数药物间的主要差别在于a多数组织重量的b约等于1与机体功能有关的b在0.65-0.8之间（GFR，耗氧量等）lgF(B)对lgB做直线回归斜率为b帕尼培南（碳青霉烯类抗生素）内在清除率氨替比林和苯妥英肝内在清除率和体重的关系氨替比林苯妥英注意点：1,异速增大方程对多数药物适用，但也有预测值与实测值相差大的药物，此时用校正法校正。几种校正法1、最大寿命强度（maximumlifespanpotential，MLP）2，脑重量（brainweight，BW）3，体表面积（bodysurfacearea,BSA)MLP×CL=aWbMLP=185.4(BW)0.635W-0.225BW×CL=aWbCL＝aBSAbBSA＝KW2/3K:体形系数2,异速增大方程具有经验性借助于经验来考虑体积、时间和动力学参数之间的关系3,异速增大方程对预测解剖和重量功能的参数结果较理想,但不能预测蛋白结合及代谢转化过程的参数如预测安替比林的清除率仅为其他外展数据的1/7预测方法前提条件1，每个种属的PK均为一级动力学过程2，蛋白结合率相似3，有关浓度为线性4，消除过程为物理性5，有足够的数据回归至少4种动物将70kg体重代入方程预测人二、生理模型法前提条件假定药物的组织和血浆药物浓度的比（Kp）等在动物间是不变的在动物中建立药物在组织房室中的速率方程，将有关人体的生理、生化参数代入方程求解第四节药物代谢动力学-药效动力学联合模型概述图3-13.药物代谢动力学与药效动力学结合研究示意图PKPDPK-PD优点:该能够预报最大效应的20%~80%之间的药效强度缺点：不能预报药物的基础效应和最大效应一、药效学模型二．血药浓度-效应曲线的类型1．血药浓度—效应的同步变化图3-15.血药浓度/效应-时间形曲线（a）和效应-浓度关系（b）效应室就在血液室2．药物效应滞后血药浓度变化图3-16.效应滞后血药浓度变化如地高辛心肌6h平衡血药浓度低时呈现最大效应药物效应滞后血药浓度的原因：1）存在一种效应室，药物从中央室到效应室需要时间。2）形成活性代谢物的活性强于原药,而检测的仍然是原药；3)存在手性代谢的立体选择性，而检测的是消旋体；（Met消旋体，（+）Met消除快，（-）Met比例大，药效滞后）4）效应为间接的,存在时间差。3．药物效应超前于血药浓度变化如果按时间顺序进行浓度-效应一对一作图，得到曲线呈顺时针滞后环（clockwise-hysteresis）造成这种现象的原因1）快速耐受性(受体的下向调节或非活性产物增多）2）形成抑制代谢物3）立体选择性代谢仍然用消旋体表示。