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第一章概述一、什么是药物代谢动力学药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的药效学（pharmacodynamics）和毒理学(toxicology)。另一个是机体对药物的作用，包括药物的吸收（Absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion），即所谓ADME。药物代谢动力学是定量研究药物（包括外来化学物质）在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。第二章药物体内转运第一节概述第三节药物的吸收吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。除了动脉和静脉给药物外，其它给药途径均存在吸收过程。药物从给药部位进入血液循环过程通常用吸收速度和吸收程度来描述。药物吸收程度通常指生物利用度（bioavailability），即药物由给药部位到达血液循环中的相对量。口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应(firstpasseffect)。第三章药物的代谢研究第一节药物代谢方式及代谢后的活性变化一．药物代谢方式药物进入机体后主要以两种方式消除：一种是药物不经任何代谢而直接以原型随粪便和尿液排出体外；另一种是部分药物在体内经代谢后，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。将药物的代谢和排泄统称为消除（elimination）。药物的代谢(metabolism)，也称为生物转化(biotransformation)，是药物从体内消除的主要方式之一。第一节房室模型及其基本原理房室模型中的房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可归纳成为一个房室一房室模型是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一房室模型在药物动力学里把N级速率过程简称为N级动力学，k为N级速率常数。在房室模型的理论中假设药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速率均符合一级反应动力学，因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内过程。四.药动学参数的生理及临床意义药动学参数(pharmacokineticparameter)是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数、表观分布容积、消除半衰期等，通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。1．药峰时间(tmax)和药峰浓度(Cmax)药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值称为药峰浓度，达到药峰浓度所需的时间为药峰时间2．表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为L或L/kg。对于单室模型的药物而言分布容积与体内药量X和血药浓度C之间存在下列关系：3．消除速率常数(eliminationrateconstant,k)和消除半衰期（halflifetime,t1/2）K是药物从体内消除的一个速率常数，而消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的时间，两者都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒数的关系，由于后者比前者更为直观，故临床上多用t1/2来反映药物消除的快慢,它是临床制定给药方案的主要依据之一。按一极消除的药物的半衰期和消除速率常数之间的关系可用下式表示：4．血药浓度曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）AUC表示血药浓度-时间曲线下面积，它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。AUC可用梯形面积法按下式进行估算：5．生物利用度（bioavailability，F）生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。生物利用度可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度，前者主要用于比较两种给药途径的吸收差异，而后者主要用于比较两种制剂的吸收差异，可分别用下式表示：6.清除率(clearance，Cl)是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为L/h或L/h/kg，表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药物从体内消除的另一个重要的参数。清除率Cl与消除速率常数k和分布容积之间的关系可用下式表示：Cl=k•Vd第二节一房室模型一房室模型是一种最简单的房室模型，它把整个机体视为一个房室，药物进入体内后迅速分布于体液和全身各组织，并在体内各组织之间迅速达到动态平衡，药物在各组织之间的转运速率相同，但达到动态平衡后各组织部位的药量不一定相等，药物从体内按一级过程消除。静注给药后血药浓度-时间曲线呈现出典型的单指数函数的特征，即血药浓度的半对数与时间呈直线关系。这是一房室模型的重要的动力学特征。中X0为给药剂量，X为体内药量，K为一极消除速率常数，根据上述的模型，体内药量的变化速率可用下列微分方程表示：故可将体内药量变化的函数表达式改述为血药浓度与时间的关系式：C=C0e-kt式两边取对数得根据V的定义可按下式求得分布容积：Cl=KV从上式可以看出AUC与给药剂量X0成正比。（二）.静脉滴注给药动力学1．模型的建立及其动力学特征静脉滴注亦称静脉输注，是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式，血药浓度C随时间的增加而递增，直至达到稳态Css，其模型见图4-9：中K0为滴注速率，X为体内药量，K为一级消除速率常数C值可用Css的某一分数来表示，即达坪分数，以fss表示，则：如以t1/2的个数n来表示时间，则上式变为两边取对数并整理得期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定k0=CssVk2．药动学参数的估算静脉滴注给药的药动学参数估算方法有两种，其一是达稳态后停止滴注，估算药动学参数；其二是一是达稳态前停止滴注，估算药动学参数。（1）达稳态后停止滴注达稳态后停止滴注血药浓度变化可用下式表示式中t’为滴注结束后时间（postinfusiontime），两边取对数上述方程经线性回归即可求得该直线的斜率为-k/2.303，截距为logk0/Vk，从其斜率我们可求得消除速率常数k，从其截距我们可求得分布容积V。(2)达稳态前停止滴注达稳态前停止滴注后血药浓度变化可用下式表示式中t’为滴注后时间，T为滴注时间，两边取对数上述方程经线性回归，从其斜率我们可求得消除速率常数k，从其截距我们可求得分布容积V。(三).静脉注射加静脉滴注给药的动力学临床上对于半衰期较长的药物采用静脉滴注给药时，欲达到期望的稳态水平需要较长的时间，为迅速达到该水平，并维持在该水平上，可采用滴注开始时给予静注负荷剂量（loadingdose）故负荷剂量可按下式计算采用负荷剂量(loadingdose)法，即首先给予负荷剂量，然后再给予维持剂量，这样血药浓度就能始终维持在稳态水平。凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称之负荷剂量，可用下式估算之：式中X0*和X0分别为负荷剂量和维持剂量。“首次剂量加倍”的原则系据此得出。（四）.血管外途径给药动力学1．模型的建立及其动力学特征血管外给药一般指静脉以外的给药途径，包括口服、肌注和直肠等途径。血管外给药后，药物不直接进入血液循环系统，需经一个吸收过程方能进入血液循环系统。药物以一级过程从吸收部位吸收，血药浓度C随时间的增加而递增，直至达到血药浓度峰值Cmax，而后药物按一级过程消除从体内消除。图中Xa为吸收部位的药量，X为体内药量，ka一级吸收速率常数，k为一级消除速率常数。根据上述模型列出微分方程，其体内药量的变化速率的微分方程为：式中体内药量的初始值为零，吸收部位的初始药量为FX0，F为吸收分数，（4-55）式和（4-56）式经整理得（1）．血药浓度-时间曲线为一条双指数曲线，这条双指数曲线可以看成是由两条具有相同截距的直线相减而成C=Ie-kt-Ie-kat，其中2.血管外给药的药动学参数估算(1)消除速率常数根据前述的血管外给药的动力学特性，其药物动力学参数可采用残数法（methodofresidual）估算，当t充分大时e-kat先趋于零即：e-kat→0，故当t充分大时4-60式变为C=I1e-kt二.多剂量给药动力学1.静注多剂量给药动力学（4）稳态水平分数药物浓度达到稳态水平的某一分数fss，可按下式估算2.血管外途径多剂量给药动力学具有一级吸收单室模型特征药物，其重复多次给药后的血药浓度-时间方程，可在单剂量给药后的血药浓度-时间方程式中，将每一个指数项乘以多剂量函数r，即可得到复多次给药的血药浓度-时间方程：（1）稳态时的血药浓度当n→∞，血药浓度即可达到稳态，此时血药浓度与时间关系可用下列关系式表示：（2）稳态达峰时间(tmax)ss（3）稳态时最大血药浓度(Cmax)ss和最小血药浓度(Cmin)ss根据定义，可得稳态时最大血药浓度(Cmax)ss可按下式表示：，可将非线性药物动力学的动力学特征总结如下：1．高浓度时为零级过程。2．低浓度时为近似的一级过程。3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。4．AUC与剂量不成比例。、