临床精神药理学

临床精神药理学首都医科大学附属北京安定医院第一节简史、定义和分类一、简史•现代精神病的药物治疗始于本世纪50年代。•1951年Charpentier人工合成了氯丙嗪，Hamon和Paraire医生首次用于治疗一例躁狂病人，1952年法国的两位医生Delay和Deniker进一步证实了氯丙嗪治疗精神病的作用•1957年合成第一个抗焦虑药利眠宁•1958年发现丙咪嗪的抗抑郁作用•60~70年代许多精神药物包括氯氮平的相继问世，并开发了缓释剂型•80年代SSRI类抗抑郁药的开发•90年代非典型抗精神病药的开发–risperidone(1994),olanzapine(1996),quetiapine(1998)二、定义•精神药理学(psychopharmacology)或称神经精神药理学（neuro-psychopharmacology)是有关精神药物的药理学，研究精神药物于机体，特别是中枢神经系统及其高级部位相互作用的学科。–探讨精神药物的作用机制和规律，指导临床合理用药，对精神疾病进行有效的防治–为精神疾病的病因学、病理生理学研究提供线索，为新药开发提供依据二、定义•精神药物(psychotropicdrugs)是指主要作用于中枢神经系统，并能影响人类的认知、情感和行为等精神活动的药物。•精神药物包括：–拟精神病药物psychotomimeticdrugs–精神病治疗药物psychotherapeuticdrugs二、定义•用于治疗精神障碍的药物有三个可以交替使用的名称：–精神药物(psychotropicdrugs)–精神活性药物(psychoactivedrugs)–精神治疗药物(psychotherapeuticdrugs)•精神药物的定义广义上包括：–精神活性药物–精神治疗药物•精神药物的定义狭义上：–精神药物与精神治疗药物等同–精神活性药物倾向于描述成瘾药物以及拟精神病药(psychotomimeticdrugs)等。三、分类•精神药物或精神治疗药物目前常按照临床应用为主，化学结构和主要作用为辅的原则进行分类，主要有四类：–抗精神病药(antipsychotics或neuroleptics)–抗抑郁药(antidepressants)–抗躁狂药(antimanicdrugs)–抗焦虑药(anxiolyticdrugs)详细分类1.拟精神病药:2.精神病治疗药:(1)抗精神病药(antipsychoticdrugs)，又称神经阻滞剂(neuroleptics)(2)抗抑郁药(antidepressants)(3)抗躁狂药(antimanicdrugs)又称情感稳定剂(moodstabilizers)(4)抗焦虑药(antianxietyagents或anxiolytics)(5)抗强迫药(anti-OCDdrugs)此外，还有一些药物也可广义地归属于此，它们是：(6)精神振奋药(psychostimulants)(7)镇静催眠药(sedative-hypnotics)(8)抗癫痫药(anticonvulsants)(9)脑代谢药或促智药(nootropicdrugs)(10)抗锥外反应药(anti-EPSdrugs)第二节临床精神药理学基础一、临床药理学的概念•临床药理学是研究人体与药物之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科•临床药理学的研究内容包括：–药理学方面的药代动力学和药效动力学–临床方面如新药试用、药物疗效和安全性、药物相互作用以及个体或人种差异等临床药理学的主要任务•新药研究与评价•市场药物再评价•药物不良反应监察•指导临床合理用药，进行治疗药物监测，病人会诊•教学与培训•向药品的生产和管理部门及临床医生提供咨询意见二、药代动力学基础药物的体内过程吸收药物血液游离型蛋白结合型代谢产物肝脏药物代谢肾脏原型和代谢物组织贮存游离药物组织结合药物作用部位游离药物受体结合药物药物的体内过程•转运：被动转运和主动转运–吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程–分布：药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程–排泄：药物以原型或代谢物的形式通过排泄器官或分泌器官排出体外的的转运过程•转化–代谢：药物在体内发生化学结构变化的过程药物的体内过程：吸收影响药物吸收的因素：•药物的理化性质•给药途径：吸入、舌下、直肠、肌注、皮下、口服、皮肤•剂型•用药部位的血流情况药物的体内过程：吸收•首过效应：某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，因经过灭活代谢而使进入体循环的药量减少•生物利用度：药物剂型中能被吸收进入体循环的药物的相对分量和速度药物的体内过程：吸收精神药物吸收方面的特点：•多数精神药物吸收迅速•降低胃酸干扰精神药物吸收的药物：–奥美拉唑–H2受体阻滞剂西咪替丁和雷尼替丁–抗酸药•影响胃肠蠕动从而影响精神药物吸收的药物：–抗胆碱能药减少–促胃肠动力药如甲氧氯普胺(胃复安)增强胃肠蠕动药物的体内过程：分布•多数精神药物的血浆蛋白结合率大于90%，锂盐是个例外，药物可以通过与血浆蛋白竞争结合而影响药物的游离浓度。•精神药物多是高脂溶性，易于透过血脑屏障并在组织中蓄积。•血脑屏障：是血液与脑细胞，血液与脑脊液，脑脊液和脑细胞之间隔膜的总称，形成对脑组织的生理性保护屏障药物的体内过程：代谢•又称生物转化，涉及药物的活化与灭活•转化步骤分为两步：–第一步酶催化的氧化、还原或分解–第二步与体内某些物质(如葡萄糖醛酸、硫酸酯等)相结合，或被甲基化、乙酰化•涉及代谢的酶分为：专一性酶和非专一性酶–专一性酶如乙酰化酶、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶等–非专一性酶如肝微粒体混合功能酶，即P450酶(cytochromeP450,CYP)，又称肝药酶•酶活性存在个体差异并可以受到诱导或抑制药物代谢的遗传多态性•乙酰化多态性•乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的缺陷。•氧化代谢多态性，如CYP2D6,CYP2C19–CYP2C19在黄种人中弱代谢者占15%~17%–CYP2C19参与米帕明(丙咪嗪)的去甲基代谢，弱代谢者用药时米帕明代谢慢血药浓度高。精神药物代谢方面的相互作用•酒精、某些药物(巴比妥类及抗癫痫药)和吸烟可以诱导酶增强代谢活性，从而降低合用药物的浓度。•帕罗西汀及西咪替丁抑制CYP2D6，不宜与三环抗抑郁剂、抗精神病药合用。•对CYP3A4的抑制，氟伏沙明和氟西汀不应与下述药物合用：抗组胺药特非那定和阿司咪唑(息斯敏)、阿普唑仑、三唑仑以及卡马西平。•氟伏沙明抑制CYP1A2，不应与茶碱和氯氮平合用。•对CYP2C9/10和CYP2C19的抑制使下列药物合用必须慎重：氟西汀与苯妥英、舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲、氟伏沙明与抗凝剂华法林。药物的体内过程：排泄•精神药物主要通过肝脏代谢产生水溶性代谢产物，经由胆汁、粪便和尿液排泄。•精神药物还可以通过汗液、泪液和乳汁排泄，因此服药妇女不应给孩子哺乳。•锂与钠竞争肾脏重吸收，摄入钠的多少影响锂的体内蓄积。•肝肠循环：药物极性高的代谢物胆道十二指肠结合型水解后重新吸收时间(h)血药浓度CmaxTmax单次剂量口服药物后的时—量关系曲线药代(PK)的基本概念•量时曲线–峰浓度(Cmax)–达峰时间(Tmax)–药时曲线下面积(AUC)•消除•半衰期(t1/2)•表观分布容积(Vd)•稳态血药浓度时间(h)血药浓度峰谷连续多次给药时的时—量曲线三、药效动力学基础药物作用的基本规律•兴奋作用和抑制作用•选择性•个体差异–个体的患者对某个药物的反应可以是低效应、正常效应或高效应–特异性药物效应可见于个别病例•治疗作用和不良反应–治疗作用分为病因治疗和对症治疗–不良反应分为副作用和毒性反应–变态反应药物作用的量效关系曲线剂量或浓度作用效应效能治疗浓度范围药物作用的基本规律：量效关系•量效曲线：–量反应和质反应。–效能(efficacy)药物所能产生的最大作用效应。–效价(potency)是指达到某一效应所需要的相对剂量，如氟哌啶醇效价高5mg即可达到氯丙嗪100mg所起的治疗作用。–多数精神药物治疗指数高用药安全，但锂盐的治疗指数低安全性小，需要密切监测浓度。药物作用的基本规律：量效关系•药物的剂量与药物的效能–最小效应量、最大效应和效能(efficacy)–治疗量、中毒量和致死量•药物的治疗指数和安全范围–半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)–药物的治疗指数(LD50/ED50)–安全范围(ED99-LD1)第三节精神药物的影响因素和应用原则一、影响因素•年龄和性别–儿童、老年病人–孕妇、哺乳期妇女•遗传和种族–CYP2C19和CYP2D6的遗传多态性•心理和病理–合并其他疾病•生物节律•药物相互作用药物相互作用药物相互作用分为三个方面：•药物理化性质所产生的相互作用•药物代谢的相互作用•药物效应的相互作用药物相互作用的特点•药物相互作用的结果或是减弱或是增强•可发生在体内过程的任一环节•药代相互作用主要在肝脏代谢这一阶段，锂是例外•药效相互作用：–主要是三环抗抑郁剂与某些抗高血压药之间的阻滞效应–单胺氧化酶抑制剂与三环抗抑郁剂或选择性5-HT再摄取抑制剂合用，可以促发5-HT综合征–抗精神病药、抗帕金森症药和三环抗抑郁剂合用，可以引起胆碱能危象。•提倡尽可能单一用药二、应用原则：药物的选择•病人的诊断、症状和过去用药经验是药物选择的依据•最好应用经典的或是经过严格临床试验的药物•足量用药而不是换药或加其他药，影响足量的最大障碍是副作用•尽量单一用药，偶尔合用作用机制互补的药物，应由专家处方应用原则：剂量的选择•原则：用可以取得最大疗效的最小剂量。加减剂量一般宜逐渐进行•剂量范围：正确剂量取决于症状严重程度，病人年龄和体重，影响药物代谢的因素•用药间隔：尽可能减少用药次数，多数为每天一次或二次•疗程：取决于所治疗的精神障碍应用原则：治疗的依从性•精神病人不依从问题严重•不依从影响疗效，并可导致儿童误服或蓄意自杀•让病人确信需服药，避免因对药物缺乏认识而产生恐惧，熟悉怎样服用药物应用原则：影响依从性的因素•疾病的种类•病人对疾病的认识•病人对医生和护士的信任程度•药物副作用和不良反应•药物的使用是否方便•用药的监管措施应用原则：缺乏治疗效应的对策第一步：查清是否按医嘱服药第二步：回顾诊断是否正确第三步：查血药浓度第四步：增加或减少剂量第五步：换药第四节精神药物的治疗药物监测药物治疗的剂量调整用药剂量临床效应血药浓度治疗药物监测的基本概念治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是药物治疗学的一门新兴的边缘学科，它通过使用现代分析手段，测定血液（或其它体液）中药物或其它代谢产物的浓度，运用药代动力学和药效动力学的知识和原理，指导临床药物治疗，使给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少毒性反应，并为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据具备以下条件的药物可不必进行治疗药物监测•病人对药物的个体差异较小，药物具有标准的起始用量和治疗量；•从开始用药到药物产生效应所需时间短；•疗效及副作用的评定有客观而简单的标准；•药物作用效应与用药剂量线性相关；•由过高血药浓度所造成的毒副作用易于发现和测查。精神药物具有以下特点•药代动力学方面存在明显的个体差异，使用相同的剂量，其血药浓度可相差几倍到几十倍；•起效时间长，疗效常出现在开始用药后的2~4周以后；•判断疗效的指标不够简单明确，并且受医生主观因素的影响较大；•副作用及中毒反应可隐匿性出现，且不易与疾病本身症状的加重相区别，临床上容易发生判断错误；•已有研究资料证明，血药浓度与临床疗效和毒副作用密切相关，血药浓度过高或过低疗效均不好。治疗药物监测的先决条件•充分的药代动力学研究资料；•有适宜的分析测定方法；•血药浓度比用药剂量与药物效应的关系更为密切，并且已经确定有效浓度范围；•药物的体内过程存在着较大的个体差异;•药物过量引起的毒性反应与其所治疗疾病的某些症状难于区别;•起效时间长，短时间内难于判断疗效的药物，临床上没有判断疗效的简单而明确的指标.需要加强药物浓度监测的情况•并发某些可能影响药物体内过程的疾病时；•同时服用可能