临床药物代谢动力学

临床药理学临床药理学第5版主编李俊第二章临床药物代谢动力学3目录第1节概述第2节药物的体内过程第3节药动学的基本原理4临床药物代谢动力学的概念(clinicalpharmacokinetics)应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。第1节概述5临床药物代谢动力学应用动力学原理和数学模型阐明药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的动态规律。吸收、分布、代谢、排泄以数学模型与公式定量描述6第2节药物的体内过程一、吸收吸收的概念药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)。不同给药途径吸收快慢依次为：气雾吸入腹腔注射吸入给药舌下给药肌内注射皮下注射口服直肠给药皮肤给药。7（一）消化道内吸收口服给药(peros，po)影响药物经胃肠道吸收的因素药物方面：药物的理化性质(脂溶性、解离度等)、剂型(包括药物粒径的大小、赋形剂种类等)机体方面胃肠内pH胃排空速度和肠蠕动胃肠内容物首关效应8首关效应（first-passeffect）概念：指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶代谢，致使进入体循环的药物量减少的现象。首关效应的特点：首关效应主要决定于肠黏膜及肝脏的酶活性，所以这种现象是剂量依赖性的。降低首关效应的方法：改变给药途径（如舌下、直肠给药）CinCout代谢硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、哌醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应9舌下给药(sublingual)直肠给药(perrectum)直肠给药与首关效应的关系部分药物可避开肝脏的首关效应10（二）消化道外吸收从皮肤黏膜吸收从注射部位吸收从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收11二、分布分布(distribution)指药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。血浆蛋白结合率12药物与血浆蛋白结合的特点1.结合机制为范德华力、氢键或离子键结合，结合为疏松、可逆的，结合率因药而异。2.游离型(free)药物和结合型(bound)药物处于动态平衡4.只有游离型药物才有药理学活性3.只有游离型药物才能透过细胞膜5.有饱和现象6.有竞争性抑制现象（药物相互作用）平衡透析法13药物与血浆蛋白结合的临床意义竞争血浆蛋白结合位点置换作用置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义：华法令蛋白结合率为97％，游离型3％；用蛋白结合率99.8％的药物置换华法令，若置换出3％华法令的抗凝作用，则加倍置换作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大。14与药物结合的血浆蛋白种类白蛋白（albumin)特点1.主要与酸性药物结合2.占血浆蛋白的55%3.分子量69000a1酸性糖蛋白（a1acidglycoprotein,AGP）主要与碱性药物结合，分子量44100脂蛋白（lipoprotein)主要与脂溶性药物结合15体液pH值和解离度器官血流量与膜的通透性器官血流量膜的通透性与药物的分布速度成正比16药物与组织的亲和力药物在组织中分布的选择性取决于药物对组织细胞中某成分的亲合力细胞膜屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)BBB的作用：防护功能，阻止大分子、水溶性或解离型药物通过胎盘屏障(placentalbarrier)血-眼屏障(blood-eye-barrier)17药物转运体奎尼丁和咯哌丁胺合用引起呼吸抑制(A)及咯哌丁胺血药浓度升高(B)18三、代谢代谢（metabolism）是指药物在体内发生的化学结构的改变，也被称为生物转化(biotransformation)。19生物转化的方式与步骤I相II相氧化还原水解结合羟化，脱硫氧化，环氧化等硝基还原，偶氮化合物还原酯键，酰胺键水解，蛋白酶水解特点：1.需要能量2.体内提供结合物质3.结合后一般极性增高意义：1.解毒2.易于排泄结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽等20生物转化的部位及其催化酶肝内代谢催化酶专一性酶特点：专一性强，选择性高AChE，单胺氧化酶（MAO）非专一性酶肝细胞的微粒体混合功能氧化酶系统（肝药酶）21细胞色素P450（cytochromeP450,CYP)代谢酶性质：血红素铁蛋白质，分子量约50000还原型与一氧化碳结合形成黄色复合体，在450nm有最大吸收峰在肝微粒体内含量丰富遗传多态性（polymorphism）自然界中同种生物群体某些特征存在两种以上不同类型的现象22基因超家族细胞色素P450的表示法根据基因编码的蛋白质氨基酸序列的相似程度分类CYP3A4基因家族亚家族酶个体（基因号码）人肝脏中常见细胞色素P450的比例CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D623（1）遗传因素（2）环境因素①酶的诱导②酶的抑制概念:促进或抑制肝药酶的活性，促进或减慢自身或其他药物的代谢速率2.有种属差异性1.有一定的特异性特点:药物诱导原形药代谢物药物抑制原形药代谢物药效增强药效减弱药效增强影响生物转化的因素24（3）生理因素与营养状态遗传因素（种属、种族、个体差异）异烟肼的慢乙酰化表型美国人50%，亚洲人5%～10%环境因素昼夜节律性夜间肝药酶活性高，白天肝药酶活性低25（3）生理因素与营养状态食物与营养状态药物因素光学异构体、给药量等年龄与性别新生儿，老年人肝药酶活性低,对药物反应敏感26（4）病理因素疾病状态能影响药酶活性。如肝炎患者的葡萄糖醛酸结合反应和硫酸结合反应受阻，有研究发现肝炎患者对乙酰氨基酚的半衰期比正常患者长33％。27肝外代谢胃肠道小肠上皮细胞的CYP3A4含量是肝脏CYP3A4的50%肾脏在肾脏可进行I，II相生物转化肺脏脑脑内CYP含量是肝脏CYP的3%～10%皮肤28生物转化的意义灭活(inactivation):转化为活性低或无活性代谢产物活化(activation):转化为有活性代谢产物毒性:转化为有毒性代谢产物转向:将活性药物转化为其他活性物质多数脂溶性药物经生物转化后其产物极性增大，水溶性增强，易排泄29四、排泄（excretion)概念：药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程称排泄。药物消除（Elimination)：排泄+生物转化肾排泄30肾小球滤过人肾血流量：1700～1800L，占心输出量的24%每日肾小球滤过量：1700～1800L的30%=510～540L游离型药物或代谢物才能从肾小球滤过影响药物从肾小球滤过的因素1.肾小球滤过率2.药物与血浆蛋白结合程度3.分子量分子量69000的白蛋白不能从肾小球滤过肾小球滤过率仅从肾小球滤过，不与血浆蛋白结合，分子量小的inulin可用来测肾小球滤过率31肾小管分泌肾小管分泌的特点1）主要在近端肾小管进行2）是主动转运过程。载体（+），饱和现象（+）转运体介导的分泌丙磺舒竞争性地抑制青霉素经肾小管有机阴离子转运体（OAT）的分泌，使青霉素分泌减少，血中浓度升高、疗效增强。32肾小管再吸收影响药物从肾小管再吸收的因素1）药物的理化性质（1）极性水溶性药物再吸收少，易排泄（2）解离度解离型药物不容易通过生物膜，再吸收少（3）分子量分子量大药物不容易通过生物膜，再吸收少2）机体生理学的改变（1）尿量尿量（2）尿pH决定药物的解离度梯度再吸收排泄33弱酸性药物弱碱性药物非解离型酸化尿液碱化尿液pHpH非解离型?再吸收?排泄?非解离型?再吸收?排泄?非解离型?再吸收?排泄?非解离型?再吸收?排泄?34胆汁排泄35影响药物从胆汁排泄的因素药物的分子量人：500；大鼠：325；狗：350；猴：500药物的极性极性药物易从胆汁排泄36胆汁排泄与肝肠循环肝肠循环（hepato-enteralcirculation）药物入血肝脏胆汁十二指肠小肠粪排泄肝肠循环的临床意义延长药物的作用时间前提：药物从胆汁的排出量多37问题：1.肝肠循环明显的药物，口服后其血药浓度曲线特征？2.如何设计一个实验证实某药有肝肠循环？38乳汁排泄（pH7.0）39其他途径排泄肠道排泄唾液排泄粪便排泄肺排泄汗腺排泄泪液排泄排泄途径尿液胆汁粪便肺脏汗腺乳汁40药物的体内过程41第3节药动学的基本原理一、药动学房室模型开放性一室模型X1V1tLogCk药物K/2.303积分后logCt=logC0-ke2.303t取对数C0K：消除速率常数kC-dtdCkt0eCCt42开放性二室模型中央室Ke(k10)药物周边室k12k21中央室血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺，脾、肾周边室血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等假定：药物仅从中央室消除43药动学的房室模型44概念：药物转运速度与药物量或浓度的关系概念：药物在某房室或某部位的转运速度与该部位药物量或浓度的1次方成正比LogC算术多数药物属一级动力学过程，因多数药物按被动转运的简单扩散进行转运ttkC-dtdCK/2.303积分后kt0teCC二、消除速率过程线性动力学一级动力学过程（线性动力学过程）(定比转运）45概念：药物转运速度与药物量或浓度的关系一级动力学过程的特点1.单位时间内转运率不变，药物转运呈指数衰减。2.清除率，速率常数，分布容积，半衰期恒定，不因剂量而改变。3.AUC与所给剂量成正比。LogCt二、消除速率过程线性动力学一级动力学过程（线性动力学过程）(定比转运）46零级动力学过程（zero-orderkineticsprocess）（定量转运过程）概念：单位时间内体内药物按恒定的量消除，药物自某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位药量或浓度的零次方成正比。LogC算术ttKK0C-dtdCt-C0tKC非线性动力学47零级动力学过程的特点1.转运速度与剂量或浓度无关，药物按恒量转运。2.清除率，速率常数，分布容积，半衰期不恒定，因剂量而改变。3.AUC与所给剂量不成正比。原因：代谢酶，转运载体，蛋白结合等饱和过程零级动力学过程的代表药物酒精，阿斯匹林，苯妥英钠等非线性动力学48算术纵座标对数纵座标按一级和零级动力学过程消除药物的血浆药物浓度曲线49米-曼氏速率过程（Michaelis-Mentenrateprocess）特点：混合型动力学过程（1级+0级）药物消除速率米-曼氏速率常数Vmax：最大速率常数低浓度时：一级过程，CKm高浓度时：0级过程，CKm积分后Ct=C0-e（）t积分后CKCVdtdCmmaxCKVdtdCmmaxmmaxKVtVCCtmax0maxVdtdC50米-曼氏速率过程与血浆药物浓度变化51低浓度(10mg/L)：一级高浓度(10mg/L)：零级混合速率动力学苯妥英钠剂量苯妥英钠血清浓度52药物代谢动力学的主要参数获得过程给药采生物样品测定药物浓度药时曲线动力学参数房室模型消除速率类型三、主要的药动学参数及其临床意义53半衰期(half-life，t1/2）概念:药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间意义:表述药物在体内消除快慢的速度k:消除速率常数给药后5个半衰期，几乎血浆中全部药物(96.875％）被消除临床意义:1.有助于设计最佳给药间隔2.预计停药后药物从体内消除的时间3.预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间kt693.02/1零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k54表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)概念：是指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体液总容积。为假想的容积，并不代表真正的生理性容积。Vd=投与药物量静注后的初浓度tCC0=X/C0X单位C0mg/kgmg/LVdL/kg举例：血浆浓度＝0.1mg/ml甲状腺浓度＝100mg/g（ml）与血浆浓度相等时甲状腺要有1000ml容积55血药浓