临床药物动力学

1临床药物代谢动力学（CLINICALPHARMACOKINETICS）2药物动力学（pharmacokinetics）是应用动力学原理研究药物在体内吸收，分布、生化、排泄等过程的速度规律。临床药物动力学主要研究临床用药过程中人体对药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算及预测血药水平，制订最佳给药方案、指导合理用药。3二、药物动力学研究的内容1．建立药物动力学数学模型，测求有关药物动力学参数。2．新药（原料药）临床前研究3．药物制剂的生物利用度或生物等效性研究4．指导药物剂型设计，改进药物剂型，研制新产品，如缓释、控释制剂的研究与开发。5．应用药物动力学参数设计给药方案，并进行治疗药物监测，使用药个体化、合理化，并达到最有效的药物治疗作用，为开展临床药学提供基础理论和科学依据。4第一节药物动力学基本原理一、房室模型1.一室模型：假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。此后，血浆中药物呈单相（单指数）下降。虽然符合一室模型的药物不多，但在临床上是一种简单的近似法。2．二室模型：假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。中央室包括血液、心、肝、肾、脑、腺体；周边室有脂肪、肌肉、皮肤等。药时曲线中血药浓度对时间呈双指数下降（一级动力学）。5二、速率过程（一）一级速率过程：大多数药物在治疗浓度的吸收、消除呈此速率过程。特征是药物以恒定比例消除。(二）零级速率过程：药物以恒定量消除。临床上只有苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素等在治疗浓度时呈此特点消除。kDdtdDkteDD0kt0eCCkdtdCktCC06（三）Michaelis－Menten速率过程：药物消除受酶活力限制，则表现为此特点。在低浓度时，呈一级速率过程，高浓度时，呈零级速率过程。当C＜＜Km时，当C＞＞Km时，CKmCVmdtdCKmCVmdtdCVmdtdC7三、药物动力学参数（一）生物利用度（bioavailability）药物吸收到体循环的程度和到达体循环的速率。药物的吸收程度（fractionbioavailability）常用F表示，它是药物制剂在给药后产生的药时曲线下面积（areaundertheconcentration-timecurve,AUC）与等量药物静脉注射的药时曲线下面积的比值。药物溶解性与BA：脂溶性药物：限速步骤在于药物从制剂的固相分散到水相过程，其快慢取决于制剂中的药物微颗粒表面积，8水溶性药物：限速步骤在于透过脂质膜的能力，药物不同制剂之间的口服生物利用度个体差异并不明显（二）表观分布容积（Vd）用血药浓度来估计体内药量的参数脂溶性高的药物Vd大，水溶性高的药物Vd小。血浆蛋白结合率高的药物Vd小。Vd大小与体重有关，故常用L/kg表示。Vd可用于计算负荷剂量：脂溶性高的药物常呈双相（α相和β相）分布，Vd在分布相和消除相有较大区别。CVdDCssVdDL9（三）半衰期（t1/2）：血药浓度下降一半的时间。e2/1k693.0tkC5.0t02/1α0.693tα1/2ββ0.693t1/2CLVd693.0t2/110一级动力学t1/2的特点：1.不随血药浓度而改变2.不受给药途径影响3.经过4－5个t1/2体内药量消除超过95％，可认为完全消除。一般经过3.3个t1/2即认为体内无蓄积。4.多次给药，经过4－5个t1/2血药浓度即达到稳态。11（四）清除率（CL）单位时间内从体内排出的药物量所对应的血液容积。CL＝kVdCL=CLr＋CLh＋CLOr:肾；h：肝；o：其它器官多剂量给药稳态时，Dm＝CL×Css（静滴）C:中点时间血药浓度CdtdDuCLr12例1：某药0－0.5h内尿中排出量为37.5mg，在0.25h时血浆内药物浓度为10ug/ml，求CLrCLr＝（37.5×1000）/0.5/10＝125ml/minCdtdDuCLr13四、静脉滴注过程)e1(kkDkt0)e1(kVkCktd0Dss＝k0/kfss＝C/CSS(稳态分数）ktsse1f14五、单室非血管给药)ee()kk(FDkDtkkta0aa)ee(V)kk(FDkCtkktda0aa154－5个半衰期后血药浓度达到稳态16六、多剂量给药：多剂量给药常以稳态浓度的水平评价给药方案合理性。（一）多剂量静脉注射稳态血药浓度Cssmax＝Cssmin＝Q：请分析Css水平与D、τ的关系。ktkd0ee11(VDCss－τ)t(44.1CCss2/1017（二）多剂量非血管给药katkktkda0aee11ee11VkkFDkCssmaxktkd0ee11VFDmaxCsskkd0ee11VFDminCss)t(44.1FCCss2/1018（三）负荷剂量、波动百分数)e11(DmDkLminssmin1CCkdLmin1eVDCkkdmminssee11VDCke1FImaxssminssmaxssCCCFI血药浓度的波动与什么因素有关19总结一级动力学特征：恒比例；半衰期不变；清除率不变；多剂量稳态；多数药物具有；稳态水平5t1/2总量有关，稳态波动与给药间隔有关。0级动力学特征：半衰期随血药浓度增加而增加；饱和动力学Mm动力学：酶促反应，介于1、0之间房室模型：注意二室模型中央室血药浓度变化与负荷剂量给药方法。药物靶点在中央室与在周边室的区别20第二节给药方案设计和用药的个体化一、个体化用药目标根据病人的实际情况设计治疗剂量，室血药浓度维持在治疗窗范围之内。二、给药方案设计（一）根据药效学指标设计和调整给药方案静注硫喷妥：麻醉深度，呼吸抑制阿司匹林抗风湿：胃肠道反应、耳鸣口服降糖药：血糖水平21药效学指标的评价：是设计和调整给药方案的金标准定量、界限明确，反应量效关系指标可逆非延迟效应22（二）根据血药浓度测定调整给药方案①治疗指数低的药物，如地高辛②病人的药动学参数由于病人患有胃肠道、心、肝或肾等疾病而有较大的变异时，如氨基糖苷类抗生素；③需长期用药但缺乏定量的药效学指标作为调整药物剂量的依据，如在原发性癫痫病人，我们很难用癫痫发作次数来确定苯妥英的剂量是否足够；④需合并多种药物同时使用的场合，而这些药物间又易发生相互作用；⑤按零级动力学消除药物，如大剂量水杨酸用于抗风湿；⑥其它须制定个体化给药方案的药物，如用甲氨蝶呤－四氢叶酸救援疗法治疗恶性肿瘤等。23注意事项1.取血样本时间的代表性，避免取血样本时间太接近给药时间2.在多次给药时，须经过3.3个半衰期后血药浓度才接近稳态3.在多次给药时、测定结果应能反映血药浓度谷值，血药浓度谷值比峰值更接近平均稳态血药浓度。4.一级动力学，给药间隔不变时，可用以下公式调整剂量：调整后调整前目标测定DDCCssss24（三）根据药动学参数设计给药方案根据药动学参数设计给药方案包括1.确定药物的负荷量（loadingdose）、维持量（maintenancedose）、给药速率（rateofadministration）、给药间隔（τ）等；2.血药浓度的实测值校正个体的药动学参数，进而调整剂量。251.负荷剂量LD＝Vd×Cssmin注意：A公式中的Vd指药物在体内分布达到动态平衡时的分布容积，当药物在体内过程为两室模型时，Vd与消除相稳态表观分布容积相当。而在药物的分布相，药物集中在血液，此时以全负荷量迅速给药，可能造成血药浓度瞬间超出中毒浓度，引起中央室器官毒性反应。因此，实际应用时，负荷量要分次给予，静脉注射必须缓慢进行。B.药物靶器官在中央室时，计算负荷量宜用中央室分布容积，全量根据分布相的半衰期的给药间隔分数次给予。αα693.0t2/126C.负荷剂量法常用于半衰期长，必须迅速起效的药物。2.维持剂量（静滴）3.清除率：在个体化给药中，药物清除率是调整维持量的重要依据。药物肾清除率的改变与肾小球滤过率改变平行，肾小球滤过率可用内生肌酐清除率估计。正常CLcr为120ml/min。24小时尿中肌酐的量与年龄、体重、性别和肌肉发达使用程度有关。同一个体，在稳定状况下，肌酐24小时的产量相当稳定。肌酐清除率与稳态肌苷血浓度上升成反比。Vdmin)CssmaxCss(DmCssCLDm27当血肌苷浓度改变时，肌酐清除率：通常用下式计算肌酐清除率，可校正年龄、体重、性别的影响。（男性）Ccr120CLcrCr72BWAge140CLcr)(850Cr72BWAge140CLcr.)(（女性）284.给药间隔（τ）：选择合理的给药间隔基本原则是根据药物的治疗窗和半衰期。A.τ＝t1/2时，Cssmax/Cssmin＝，体内药量时每个半衰期给药量的。B.治疗窗窄的药物可：22倍τ小于t1/2若t1/2太小，可用缓释制剂29例题2：某男性病人患严重的耐药金黄色葡萄球菌感染合并肾功能不全，请根据病人的万古霉素表观分布容积31.5L,清除率0.83L/h，设计万古霉素给药方案，要求血药浓度峰值在30mg/L，而血药浓度谷值在7.5mg/L。有效平均血药浓度为20mg/L。（p64）30为快速起效，采用负荷剂量：LD＝Vd×Ceff＝31.5×30＝945mg。随后采用静脉滴注给药，给药量RA＝CL×Css＝0.83×20＝17mg/h＝408mg/d。该患者万古霉素的半衰期：d1/211/20.693V0.69331.5t26CL0.830.6930.6930.02626ehkht31该患者半衰期明显延长，为防止谷浓度过高，根据峰、谷浓度要求，确定给药间隔。为方便，间隔定为48小时，给药剂量为408×2mgmaxmax30lnln7.5530.026ektrtreCCeCChk32总结1.给药速率等于药物排泄速率时，药物的浓度达到稳态2.给药速率确定后，应根据药物的治疗窗和半衰期制订给药间隔，同时兼顾临床给药方便。3.在给药速率和给药间隔确定后，最终确定每次给药剂量。33四、用药的个体化（一）个体化给药方案设计基本思路：先根据抑制的药物药动学参数正常值和病人的临床资料，制定给药方案，然后在依据病人的药效学指标和血药浓度测定制做适当调整。1.个体化给药方案制定的依据资料（1）所用药物的药动学参数正常值：F、CL、Vd、t1/2、Ceff、Ctox（2）病人的年龄、性别、体重、用药史、疾病和体征等（3）实验室检查：Ccr、BUN、血清白蛋白、胆红素、凝血酶原时间、血清酶活力等342.计算指标：DL、Dm、τ、D（每次给药剂量）；对治疗窗窄的要监测FI，计算Cssmin、Cssmax和平均Css3.对于药动学参数变化大的，要根据实测值调整给药方案35（二）根据药动学参数设计的个体化给药方案的局限性1.可用于制定大多数的药物的给药方案2.前提是药物体内过程必须是一级动力学过常，而且在体内为一室模型拟合3.不能克服药效学个体差异造成的误差4.不适于血药浓度与药物效应无关的药物5.不用于前药合药物代谢物的给药方案设计36第三节特殊情况下给药方案调整一、肾功能障碍时药物剂量调整（一）肾衰引起药动学改变1.影响给药部位的血液灌注，可能减少药物吸收2.影响血液pH值、蛋白含量，改变药物分布3.影响药物排泄（尤其是水溶性药物，主要从肾排泄）37二、肾衰竭时药物清除率改变和维持量调整（一）尿排泄率（fe）肾清除率占总清除率的分量，用原型药与给药量比。fe在0－1之间。肾清除率为总清除率×fe，肾外清除率为总清除率×（1－fe）。（二）肾排泄折算系数（rf）)()(nCLcrfCLcr1fe1r