搜索
第3章治疗药物监测与给药方案第1节治疗药物监测一概述治疗药物监测（therapeuticdrugmornitoring，TDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素。①个体差异。②药物剂型给药途径及生物利用度。③疾病状况。④合并用药引起的药物相互作用等等。因此，只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。比如，病人服药后未出现预期的疗效，除了药物选择不当之外，还可能由下列原因造成：①剂量方案不合理，剂量偏小，给药间隔过大；②生物利用度低；③药物相互作用引起的酶诱导效应等。究竟是何种原因，临床上难以确定。如，抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用:例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47％：提高到74％。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44％，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5％以下。二血药浓度与药理效应药物进入人体后，与受体形成可逆的结合，产生药理作用。对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。然而，直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到。通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg／kg及10mg／kg，相差达几十倍，但有效血浓度都在10—20μg／ml之间(《临床药理学》，李家泰主编)。而剂量与血药浓度之间的相关较差。有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(10～20μg／m1)的仅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有三例超过30μg／ml。三有效血药浓度范围多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上。有效血药浓度范围(therapeuticrange)通常是指最低有效浓度(minimumeffectconcentration，MEC)与最低中毒浓度(minimumtoxicconcentration，MTC)之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。必须指出，有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。比如，一般人的茶碱有效浓度范围是10～20μg／ml，而有的老年患者的有效浓度仅为4μg／ml，当其血浓度达到10.7μg／ml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。这些现象表明，血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人。为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度的概念。与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。四在哪些情况下，哪些药物需要TDM在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。在下列情况下，通常需要进行TDM:⑴药物的有效血浓度范围狭窄。⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；⑶具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的；⑻药代动力学的个体差异很大；⑼常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗事故提供法律依据；⑽当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。五TDM的临床指征如上所说，并不是所有的情况下都要进行TDM的。即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。因此，TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。a.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b.药效是否不易判断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？e.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？f.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。六常用的TDM方法在根据TDM的临床指征确定需要对病人进行TDM后，首先需要设立目标效应，即明确使用某药治疗具体病人所欲达到的治疗效应。根据目标效应以及病人的具体情况(生理、病理学参数等)、有关临床指征(肝肾功能等)、以往的用药反应等设定目标浓度。然后选择合适的群体药代动力学参数计算负荷剂量、维持量或试验剂量。根据具体情况确定测定样品。一般多采取血浆样品，测定其中药物的总浓度。特殊情况下亦可测定唾液、脑脊液等其它体液样品以及游离药物的浓度。给药后在事先设计的时间点采血测浓度。利用所测浓度值调整剂量或求算个体药代动力学参数后调整剂量(见第2节)。在此过程中应注意观察药效、毒副反应及其它临床指标。由于血药浓度测定值在个体化给药方案的设计与实施过程中占有重要地位，其结果直接关系到TDM的质量，而其操作又涉及到药代动力学原理，较之一般的临床检验复杂，因此对采血的时间、方法以及血药浓度的测定方法作一简介。1.采血时间和方法确定采血时间需要考虑下述因素：(1)多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。(2)用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同要求采血(见第2节)。(3)当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血。注意事项：(1)准确记录病人服药时间及采血时间。(2)血样应立即送检测部门处理，以免放置过程出现分解。(3)采血试管不可随意代用。2.血药浓度测定方法简介测定方法很多，如高效液相色谱法，气相色谱法，荧光偏振免疫法，放射免疫法等等。其中荧光偏振免疫发在我国最普及，因为其具有操作简单，分析快速，灵敏准确，一机可分析多种药物等优点。缺点是试剂盒昂贵，测试费用高。荧光偏振免疫分析方法（fluorescencepoliarizationimmunoassy，FPIA）以抗原抗体竞争结合反应为原理，通过测定荧光偏振度的变化来确定药物浓度。在试剂盒内包括一定量的荧光素标记药物，即标记抗原(F-Ag)，以及一定量的抗体(Ab)。二者在试管内混合后将形成抗原抗体结合物(F-Ag-Ab)，改变标记抗原的荧光偏振度。偏振度的改变程度与F-Ag-Ab的浓度呈正相关。如果试管内加有血样，其中的药物(抗原Ag)将会与标记抗原F-Ag竞争抗体(Ab)，生成Ag-Ab复合物，而使F-Ag-Ab的生成量减少。血药浓度越高，Ag-Ab成越多，而F-Ag-Ab生成越少，荧光偏振度的改变越小；亦即待测样品中药物浓度与其荧光偏振度成反比关系。这一关系成为我们定量测定血药浓度的基础。七关于血药浓度的解释对血药浓度值的解释关系到临床决策，意义重大，必须结合病人的临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。因此，首先应当重视病人资料的收集。下述资料均与血药浓度的解释有关。1.年龄2.体重、身高3.其它疾病的影响4.合并用药的影响5.特殊病人群体除了收集资料外，在解释血药浓度时，还必须考虑下述因素：1.血药浓度范围2.病人的依从性3.合并用药4.剂量、服药时间、采血时间5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量等第2节给药方案临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。设计或调整给药方案，首先必须明确两点：目标血药浓度范围及药代动力学参数的来源。(1)目标血药浓度范围(2)药代动力学参数的确定设计或调整给药方案，涉及到较多的数学计算，属于临床药师的职责。在此仅介绍几种简便易行的方法临床给药方案，在根据病情和适应征选定最佳药物之后，通常确定药物的剂型，给药途径，剂量，给药间隔及给药时间，疗程等。在设计或调整给药方案必须明确两点：1.目标血药浓度范围。2.药代动力学参数的来源。设计或调整给药方案，有以下的几种常见简便易行的方法。(一)稳态一点法多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。D’=D*(C’/C)D原剂量C’目标浓度D’校正剂量C测得浓度(1)使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。(2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度。(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。测定和求算病人药代动力学参数的系统方法是在给药后采取一系列血样，并应用计算机拟合相应的房室模型及算出数据。所得参数齐全、准确，但费时费力，不便采用。Ritschel在70年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/TV=De-KT/C1其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。(三)肾衰时的参数修正对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。肾衰时的消除速率常数可按下式修正：K’=K[(Cl’Cr/ClCr-1)*Fu]其中，K’和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数，Cl’Cr和ClCr分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。肌酐清除率可由血清肌酐值求得：ClCr,m=[(140-A)*BW(kg)]/72*