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CLINICALPHARMACOLOGYCLINICALPHARMACOLOGY临床药理学临床药理学林军广西医科大学药学院第一章绪论Introduction临床药理学(clinicalpharmacology)的地位：是药理学学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。实验药理学与药物治疗学间的桥梁，医学和药学领域，是一门边缘学科。药物代谢动力学（药动学)药物效应动方学(药效学)药物不良反应药物相互作用阐述：性质和机制临床药理学任务：▪新药开发▪药品管理▪医疗质量▪医药研究▪为临床合理用药提供依据，▪是药物治疗学的基础，▪是新药研究的最后阶段，对新药的有效性和安全性等做出评价。起重要作用第二节临床药理学研究的内容新药的临床研究与评价市场药物的再评临床药动学研究药物不良反应监测药物相互作用研究教学与培训一二三四五六药物相互作用研究指同时使用两种或两种以上的药物，所引起的药物作用和效应的变化。DrugactionPharmacologicaleffectChange药物相互作用（druginteraction）：pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制结果DrugBDrugADrugB+DrugA影响药物吸收的相互作用联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率第三节临床药理学的职能一、新药的临床研究与评价2002.9.15《药品管理法实施条例》：是指未曾在中国境内上市销售的药品。2001.12我国正式加入世界贸易组织，根据世贸组织协议之一《与贸易有关的知识产权协定》宗旨、准则和有关具体规定，修订了新药的概念。2001.2.28修订的《药品管理法》：指我国未生产过的药品。新药的定义：是指用于治疗、预防和诊断疾病的化学活性物质。药物（drug）：◆与人的健康、疾病、生命直接相关。◆使用必须注意◆使用对象是病人◆不能通过外观判别药物◆对人体是一种异物——“是药三分毒”。药物的特殊性：因此研制的药物必须是安全、有效药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用“是药三分毒”药物研制过程天然化合物合成化合物生物工程产品试验动物毒理学药效学药动学剂型、处方研究人体试验药效学药动学临床ⅠⅡ、Ⅲ期试验临床Ⅳ期试验药物不良反应药物再评价临床试验临床应用药物上市临床药理研究药物制剂研究药理学研究活性物质HighRiskProcess:11-15Years,$800MM+临床前药理学临床前毒理学筛选数百万化合物IdeaDrug11-15Years1–2个产品PhaseIPhaseIIPhaseIII015510临床药理学和毒理学~100设计方案Pre-clinical新药（化合物）的开发过程产品监督临床试验（人体）临床前试验（动物）合成检验与筛选研究阶段产品介绍注册年12-55-1010-20化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMAⅡ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期●1993年WHO公布药物临床试验管理规范●1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(internationalconferenceOfharmonization，ICH)，●20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(goodclinicalpractice，GCP)GCP历史发展：●我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行。我国的GCP●1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施。●目的：为药品管理、研制及使用部门做出决策提供依据。●不良反应、疗效、用药方案、稳定性以及费用是否安全、有效、经济——合理用药原则评价。●从临床药理、药物流行病学、药物经济学等方面评价。●对象：已批准上市的药物二、市场药物的再评价1广泛使用条件下，药物疗效和不良反应，普通或特殊人群使用的利益和风险关系，改进给药剂量表。2已上市多年的药物：对已发现的问题进行评价。如药物疗效欠佳或毒性较大等。（两种情况：）市场药物再评价市场药物再评价●强痛定：有药物依赖型——加强管理●四环素：耐药率90％,已不适合作抗菌一线药物。●1986年对已上市的8500多种（类），近3万种中成药，再评价，淘汰约1000个不合理组方——疗效不确切、不良反应按多三、药物不良反应监测药物不良反应：（advesedrugreation，ADR)是指合格药品在正常用法用量下出现不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应。1世界卫生组织在发展中国国家调查，住院患者ADR发生率10～20％，而有5％因ADR入院。ADR2ADR造成的药源性疾病已是一个严重的社会问题ADR3我国《药品不良反应报告和监测管理办法》于2004年3月15日正式执行。ADR4一些国家ADR已列入前10位致死原因甘汞(应用百年),氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制,阿司匹林(应用39-50年)确证可致胃出血,氯霉毒应用多年发现骨髓抑制。其他氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘—视神经病变(日本)反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～10000人，（德、西欧）有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)1966～19721959～19611954～1956用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）1937～1939磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）药品中毒事件19371935～1937年代近六十年发生的药物毒性的严重事件药物不良反应监测历史发展：●全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。●澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。——英国的黄卡系统●20世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件●1997年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监察的国际义务●2001年11月开始，SDA实行国家药品不良反应信息通报制度。至2005年5月已发布九期，共涉及28个化药品种、10个中药品种和含马兜铃酸类中药品种。●我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验。我国ADR情况●乙双吗林治疗牛皮癣——诱发白血病100多例，2003年停用。●心得安上市4年后，发现可引起眼、耳、皮肤、黏膜综合症。●非那西丁引起急性肾乳头坏死。●中药关木通（马兜铃酸）引起肾损害，停用。●2004.11.14，SDA暂停使用和销售含苯丙醇胺的药品制剂，引起过敏、心律失常、高血压、急性肾衰、失眠等症状，甚至发生出血性中风的病例。等等。我国ADR情况●葛根素→溶血。●甲氧氯普胺→锥体外系反应。●卡马西平→严重皮肤损害、白细胞↓。●安痛定针→血液系统反应。●阿米卡星→耳鸣、听力下降、血尿、过敏反应。●可林霉素→皮肤损害、消化道反应。●环丙沙星→皮肤损害、静脉炎、消化道反应。●盐酸芬氟拉明心血管系统→严重不良反应。●头孢拉定→血尿。《药品不良反应信息通报》环丙沙星致皮下出血环丙沙星致光敏性皮炎蝮蛇抗栓酶致出血环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星致双手剥脱性皮炎环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜●临床药理基地必须持证上岗。●SFDA成立国家级临床药理培训中心，北京、上海、广州、湖南。●形式：选修课和专题讲座●培训对象：①各类医学生和临床医生②临床药理学研究专业人员●我国临床药理学科起步较晚，缺乏人才。四、教学与培训第四节新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价《药品注册管理办法》规定：●新药●改变给药途径的药物●已上市药物改变剂型●已有国家标准的药物进行临床试验是新药申请生产时必须呈报的内容之一。新药临床药理研究是新药研究的最后阶段，临床试验和生物等效性评价进行生物等效性评价II期IV期III期临床试验1、I期临床试验供依据。受试者为健康志愿者依据。受试者为患者。试验研究设计和给药剂量方案的确定提供的治疗作用和安全性，也包括为III期临床其目的是初步评价药物对目标适应症患者●II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。受程度和药代动力学，为制定给药方案提安全性评价试验。观察人体对于新药的耐●I期临床试验：初步的临床药理学及人体对照试验。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法终为药物注册申请的审查提供充分的依据。作用和安全性，评价利益与风险关系，最终是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗●III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的●IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应是通过受试制剂参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和吸收速度）的比较，评价两种制剂是否等效。2、生物等效性试验●GCP规定，必须获准临床研究批文，药物检验合格方可进行临床研究。●节省人力、经费、时间。●是直接观察药物的疗效和安全性——主要用于血药浓度与疗效、毒性具相关性的药物。●是一种评价药物有效性和安全性的间接方法。第五节临床试验方法学原则：随机、对照、重复对照：随机平行对照、交叉对照、序贯对照随机：分层随机、均衡顺序随机盲法：单盲、双盲安慰剂附：临床药动学的应用临床药动学研究1、制定合理用药方案3、新药的开发2、治疗药物监制►遗传特征制定个体化给药方案，肝药代谢酶在不同基因型个体的活性不同。奥美拉唑、兰索拉唑、雷倍拉唑，t1/2个体相差数倍。►磺胺嘧啶（SD）和其他短效磺胺药，每日用药3～4次，每次0.5g，研究后SD的t1/2﹦11～12h，现为每日2次（每12h1次）►20世纪60年代前上市的药物，受历史条件限制，未进行药动学研究。●重新确定已上市药物的给药方案●新药给药方案的制定：获得药动学参数Cmax、Tmax、t1/2、CL制定给药方案。1、制定合理用药方案●竞争血浆蛋白或竞争肾清除率的药物—血药浓度变化。●联合用药时，有酶诱剂或酶抑制剂者。●药物代谢异常，如异烟肼。●治疗指数小、个体差异大的药物，强心苷类、抗心率失常药物。通过分析体液中药物浓度，利用药代动力学原理、公式调整给药剂量、用药间隔——实现个体化给药。（therapeuticdrugmonitoring，TDM）：2、治疗药物监制►氨茶碱、阿米替林等药物的吸收地西泮等的血浆蛋白的结合率昼夜节律变化环已巴比妥等的肝代谢庆大霉素、甲氨蝶呤等的肾排泄►肾上腺皮激素—皮质醇的血清水平昼夜节律变化，早上6－8时分泌高峰给药、减少不良反应。►昼夜节律性变化，人的吸收功能、血容量、组织供血量、肝及肾功能随之变化。●时间药动学：随人体生理生化功能节律性变化，药物动力学发生变化。TDM①提高生物利用度：通过药动学研究，了解药物吸收、分布和消除过程，找出药物疗效差、毒性多的原因。►氨苄西林口服生物利用度低（30～50%）苯环上加上羟基（阿莫西林）后F﹦0.9►头孢呋辛、头孢他美、头孢泊肟口服不易吸收→与酯结合成前体药，可口服。3、新药的开发：►亚胺培南（碳青霉素烯类抗生素）：体外试验有效，但体内试验疗效不佳。药动学研究发现被脱氢酶代谢失活，并对肾脏有一定毒性—加入脱氢肽酶抑制剂西司他丁（1：1）提高疗效，毒性下降。►非索非那丁是第二代抗组胺药；特非那丁经肝代谢后的活性代谢物，疗效比原药强，但心脏毒性明显降低②提高疗效或降低不良反应：改变药物体内代谢环节，提高疗效或降低不良反应是新药开发的另一途径药动学在新药开发的应用：药动学在新药开发的应用：③研制新剂型：根据药动学原理和临床治疗需要，设计制剂中药物释出速度，研发新剂型。►速释药物，分散片、咀嚼片、混悬剂。►缓（控）释制剂，慢性疾病治疗。五、药物相互作用研究指同时使用两种或两种以上的药物，所引起的药物作用和效应的变化。DrugactionPharmacolo