临床药理学总论

临床药理学总论IntroductiontoClinicalPharmacology中南大学临床药理学研究所工作对象是人（健康人和病人），直接接触研究对象的研究人员必须首先是合格的医生、又受过临床药理学专业训练临床药理学的学科定位临床医学分支学科临床药理学又是一个研究药物在人体内的作用规律的多学科结合的综合领域（一）临床药代动力学人体药代动力学研究及各种因素包括人体本身、环境、药物相互作用等的影响（二）临床药效动力学药物对人体的作用和作用机制确定合适的用药剂量、途径、疗程，使每个病人能得到最大疗效和最少副作用（三）药物临床试验临床药理学的研究内容合成筛选II期临床试验III期临床试验I期临床试验动物药理药代毒理药物制剂候选化合物设计申请证书上市TheLongRoadtoaNewMedicine11-15Years,$800MM+~100设计方案筛选数百万化合物时间批准新药撤出撤出/批准1964-6964812.5%1970-791733219%1980-89279114%1990-99359154%美国FDA在1964-99批准和撤出的新药临床药物研究的伦理道德在临床药物研究中对人类受试者保护极端重要1964年，第18届世界医学大会通过赫尔辛基宣言(TheDeclarationofHelsinki)以人为对象的研究，其学术上和社会方面的利益，绝不可置于维护受试者的健康权益之上伦理委员会伦理委员会（EthicCommittee）为独立机构。确保人类受试者的权益受到保护所有涉及人体的临床试验都必须获得伦理委员会的批准，在伦理委员会批准并书面通知前，不得开始进行试验湘雅医院院人类研究保护委员会CommitteeforHumanResearchProtections,XiangYaSchoolofMedicineUSDHHSOHRPIRB#00002065IRB:InstitutionalReviewBoardOfficeforHumanResearchProtectionsUSDepartmentofHealthandHumanServices研究项目负责人研究项目名称受试者姓名，年龄，性别研究目的试验方法试验所需时间试验过程中可能出现的不适和不便研究人员以何种方式保护受试者个人资料声明在试验中受试者有权随时退出试验志愿受试者声明志愿受试者签名证人签名知情同意（四）遗传药理学（Pharmacogenetics）和药物基因组学（Pharmacogenomics）阐明遗传在机体对药物和外源性物质反应（治疗效应和不良反应）个体变异中的作用;着重运用基因组顺序和顺序变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机理药物反应种族差异和个体差异16%2%NRateofClearanceBADrugConcentration治疗窗A:无效率B:毒性率药物反应个体差异药物有效百分率三环类抗抑郁药50-80%阻滞药65-85%ACE抑制药70-90%5-HT1抑制药55-80%HMGCoA还原酶抑制药70-90%干扰素30-70%抗恶性肿瘤药30-80%药物反应个体差异年龄老年、儿童、新生儿性别身高、体重环境因素食物/吸烟/合并用药合并症病程药物反应个体差异机制器官功能基因型遗传结构Geneticdetermineddrugmetabolism安替比林和双香豆素在同卵双生子和异峦双生子体内的消除半衰期。GothA(1981)•0%•10%•20%•30%•40%•50%•60%•70%•80%•90%•100%GenesEnvironment•II糖尿病•乳腺癌•男性心肌梗死•原发性高血压病•冠心病•I糖尿病•苯妥英•锂•水扬酸•异戊巴比妥•双香豆素•阿司匹林•安替匹林•保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用SingleNucleotidePolymorphism,SNPChromosomeDNAGene1Gene2CGTTCTCTATTAACA……GCAAGAGATAATTGT……CGTGCTCTATTAACA……GCACGAGATAATTGT……A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鸟嘌呤C:胞嘧啶SNP占人类遗传变异的90%人基因组30亿碱基对中每100-300碱基对即有一个SNPSNP改变编码氨基酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸精氨酸精氨酸赖氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬酰胺天冬酰胺天冬酰胺半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸A者的基因B者的基因编码改变但不改变氨基酸序列C者的基因编码改变使氨基酸序列改变GCAAGAGATAATTGTGCGAGAGATAATTGTGCAAAAGATAATTGT12345………蛋白质1234512345...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型纯合子单核苷酸多态性形成三种基因型XXXwt/m野生型杂合子m/m突变纯合子Hoursafter40mgomeprazoleMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX药物代谢酶三种基因型的表型（功能）AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2CYP2C19代谢奥美拉唑1975：异喹胍表型多态性1985：PCR方法应用1990：CYP2D6等位基因XXX去甲替林剂量500mg100-450mg10-20mg（正常剂量）异喹胍/4-羟异喹胍人数CYP2D6代谢异喹胍CYP2D6代谢普罗帕酮02004006008001000120014001600血浆普罗帕酮（ng/ml）EM野生/野生EM野生/突变IM低活性突变/低活性突变PM无活性突变/无活性突变剂量：3x150mg/day房颤：安慰剂：33%普罗帕酮：16%331276951080ß-阻滞CNS副反应18%Afib15%Afib药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性差异基因组基因多态性药物靶点药物转运体药物代谢酶基因与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应巯嘌呤(6-MP)/咪唑嘌呤:TPMT(硫嘌呤甲基转移酶)12345678910野生型杂合子突变纯合子常规剂量65%常规剂量6-10%常规剂量TPMT*1TPMT*2TPMT*3ATPMT*3CPharmacogenomics2002;3(1):89-98.外显子编码区外显子非翻译区1009080706050403020100TPMT酶活性受试者(%)突变纯合子杂合子野生型N=300在东南亚，TPMT*3C是最常见的突变等位基因，发生频率为2.3-1%巯嘌呤(6-MP)代谢6-巯嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代谢黄嘌呤氧化酶XO硫脲酸巯嘌呤硫代嘌呤甲基转移酶TPMT次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT）次黄嘌呤单核苷酸(6-TIMP)6-甲基巯嘌呤核苷酸(6-MMP)6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT次黄嘌吟核苷酸脱氢酶（IMPDH）插入DNA/RNA，细胞毒性肝脏毒性TPMT多态性与TGN蓄积量和6-MP毒性10.80.60.40.20Cumulativeincidence500040003000200010000DeficientHeterozygoteWild-typeTPMTphenotypeTGN(pmol/8·106RBC)DeficientHeterozygoteWild-type00.511.522.5yr180ALLchildren/6-MP75mg/m²JNCI1999;91:2001%withtoxicity1008060401200LowHigh根据病人TPMT基因型选择剂量减少毒性010203005005000毒性毒性CellularTGN常规剂量的MP减少6-MP剂量TPMT-缺损01020300246810*2,*3A,*3CPercent*1TPMTActivity常规剂量010203005005000CellularTGNTPMTAllelesATGATGG238CATGG460AA719CATGA719C*1*2*3A*3Cw/m:65%dosem/m:6-10%doseWARNINGSIndividualswhoarehomozygoursforaninheriteddefectintheTPMT(thiopurint-S-methyltransferase)genemaybeunusuallysensitivetothemyelosuppressiveeffectsofmercaptopurineandpronetodevelopingrapidbonemarrowsuppressionfollowingtheinitiationoftreatment（TPMT基因遗传缺陷的纯合子可能对巯嘌呤的骨髓抑制作用异常敏感，用药后易于迅速发生骨髓抑制）.……(seeDOSAGEANDADMINITRATION).DOSAGEandADMINISTRATIONSPatientswithinheritedlittleornothiopurineS-methyltransferase(TPMT)activityareatincreasedriskforseverePURINETHOLtoxicityfromconventionaldosesofmercaptopurineandgenerallyrequiresubstantialdosereduction（具有很少或无TPMT活性的病人应用常规剂量的巯嘌呤后发生严重毒性的危险性增高，通常需要显著减少剂量）.Theoptimalstartingdoseforhomozygousdeficientpatientshasnotbeenestablished(seeCLINICALPHARMACOLOGY,WARNINGSandPRECAUTIONSseetions)PharmacogenomicInformationintheDrugLabelof6-MPIrinotecanmetabolismIrinotecan(prodrug-inactive)CarboxylesteraseSN-38(active)UGT1A1(liver)SN-38Gbile(TA)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1activitySN-38concentration6/67/76/67/7(TA)nTAAN=6UGT1A1*28N=798bp100bpUGT1locus&variationattheUGT1ApromoterCHI6/720%7/75%Freq.UGT1A1*28-39-53UGT1A1*28降低活性产物SN-38的代谢IyerLetal,ThePharmacogenomicsJournal(2002)2,43–47UGT1A1*28altersirinotecanneutropenic/activity35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1genotype%grade4/5neutropenian=52441.933.814.3510206/66/77/7UGT1A1genotype0152530354045Objectiveresponse(%)P=0.045McLeodH.etal,2003.n=524突变纯合子和杂合子的个体发生严重不良反应的风险增加7倍4级粒细胞减少症发生率(%)6/66/77/750%12.5%0%10050010%ALL基因型频率：10%40%50%伊立替康ADRs发生率与UGT1A1*28频率相关PotentialofUGTTestin