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第十二章时间药理学与临床合理用药Chronopharmacologyandnationaluseofdrug•临床药理学领域的发展多以临床药动学理论为根据设计给药方案，一般基于如下观点：•药物的动态恒定•机体的反应性恒定•但是药物动态和机体对药物的反应性往往受机体节律性影响。•时间药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。•人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至某些细微的形态结构，随着时间推移都可能呈现某种有规律性的反复改变，这就是生物周期性(bioperiodicity)，或生物节律（biorhythm)。生物节律（biorhythm)•生物周期性(bioperiodicity)•日周期(近日节律性;昼夜节律circadianrhythm)•年周期(近年节律性circannualrhythm)•药物动态和机体对药物反应受机体节律性(生物钟)影响，按昼夜节律设计药物治疗方案，可提高疗效，减少不良反应一、机体节律性对药动学的影响（一）机体节律性对药物吸收的影响早晚po,iv茶碱100mg的差异9:0021:00poivpoivTmax短相同长相同Cmax高相同低相同AUC相同相同相同相同（二）机体昼夜节律对药物分布的影响•血浆中蛋白的昼夜节律性健康人一次口服地西泮（安定）•Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及AUC0-∞不变•绝食po：结果相同•绝食iv：结果基本相同•测定蛋白结合率•结果：早晨用安定的CNS镇静作用强（三）机体节律性对药物代谢的影响药酶的昼夜节律性•po环己巴比妥(依维本)明期睡眠最长(酶活性最低);暗期(酶活性最高)最短•持续静脉注射5－Fu（白消安），血药浓度表现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的昼夜节律性有关。（四）机体昼夜节律性对药物排泄的影响尿pH的昼夜节律：•庆大霉素99％尿排泄，0时给药CL低，T1/2长，AUC0-∞大（五）机体节律对反复给药药物动态影响•用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案提高药物治疗的有效性和安全性如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等二、机体节律对药效学的影响****•晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强：LDL摄取、胆固醇夜间合成增加•例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HNG－CoA还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增强肝脏LDL受体活性，促进LDL－胆固醇代谢，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。•支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂如20:00po800mg比370mgBid效果更明显•支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。三、药物毒性的昼夜节律•茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大•DigitoxinK对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨时最大•普萘洛尔小鼠ipLD50在11:00的数值与文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。用药时间与LD50药物04:0008:0012:0016:0020:0024:00苦参总碱156100131130153179洋地黄毒甙142137188149125100氢化可的松109100107112114106戊巴比妥钠120115113110100114四、时间药理学的实际应用（一）心血管药物药物剂量(mg)药效明显药效硝苯地平8006~12:00改善心肌缺血ECG阿司匹林325隔日口服↓06~09:00心梗发作拉贝洛尔20006:00↓Bp平稳硝苯地平20~60Bp↓好特布他林5；10早5mg晚10mg平稳控制哮喘沙丁胺醇缓释片16；睡前服06:00控制哮喘茶碱(吸收昼快夜慢)8时250mg缓释；20时500mg24小时平稳（二）糖皮质激素和胰岛素•1.肾上腺皮质激素•早晨7~8时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促皮质激素释放影响少（与3~4次/日用药比）•长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。•粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反应不明显•肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长激素的昼夜节律2.胰岛素•糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律)•胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00•糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，作用强度较胰岛素早晨所增强者更大•用胰岛素“控制住”血糖后4~5d昼夜节律恢复正常。以“节律正常”(euchronism)作为“控制住”的指标。（三）抗肿瘤药物不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性肿瘤药物给药存活率（vs对照组）12:00长60~80%艾氏腹水瘤阿霉素Qd,4-10d0:00短20%L1210Ara-C40mg(7.5,15,30,67.5mg)Q3h,7d9:30高60%5FU1g/m2/d,9AM~5PM静脉泵恒速滴注5FU1g/m2/d,9AM~5PM静脉泵恒速滴注