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第1章绪论重点内容（一）掌握临床药理学的基本概念及其与基础药理学的区别。（二）掌握临床药理学的内容、任务和目的。（三）熟悉GLP、WHO等的基本概念。（四）熟悉I期、II期、III期和IV期临床试验内容。（五）掌握临床药理实验中盲法试验与安慰剂的意义。概念临床药理学（ClinicalPharmacology），一门新兴学科，是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。第1节临床药理学发展概况临床药理学这一概念的提出，大约起始于二十世纪30年代，只是在最近30多年来发展十分迅速，逐渐形成了一门独立的学科。1954年，美国JohnHopkins大学在LasagnaL领导下建立了第一个临床药理室，并开始讲授临床药理学课程。目前国际上临床药理学发展较快的国家有美国、瑞典、英国、德国和日本等。60年代初期，震惊世界的沙立度胺（thalidomide）事件，促使人们重视新药的毒理学研究，重视加强临床药理学研究和培训临床药理专业人员。此后欧美等一些国家，先后成立了全国性的临床药理学组织，如：意大利于1967年在欧洲第一个成立了全国临床药理学会。美国在1971年也正式成立了临床药理学会。国际药理联合会（IUPHAR）为了促进临床药理学的发展特地建立b了临床药理专业组。与此同时，临床药理学期刊和专著如雨后春笋。近20年来，国际临床药理学会议也十分频繁1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议。1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典开了第一届国际临床药理学与治疗学会议。1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议。以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议我国药理学工作者早在60年代初就注意到发展我国临床药理学问题。1979年7月，在北京举行了第一届“全国临床药理专题讨论会”。目前，我国临床药理学在很多方面发展迅速，正初步形成了一支相当规模的临床药理专业队伍，在我国新药研究、药物评价、教学、医疗、国内外学术交流与咨询服务中发挥着重要的学术骨干作用。具体表现在以下几方面：1．建立了临床药理研究机构2．建立了临床药理学术机构，出版了临床药理学专著、开展临床药理学术交流活动3．临床药理基地的建立、发展对临床药理学的开展起了重要的作用第2节临床药理学研究的内容概括起来可包括两个方面：即药理学的药效学和药动学，以及临床方面的临床试验、临床疗效评价和不良反应监察、药物相互作用等。兹分述如下：1．药效学（pharmacodynamics）研究旨在研究药物对人体（包括老、幼、正常人与病人）生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。2．药动学（pharmacokinetics）与生物利用度（bioavailability）研究前者系研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性。生物利用度，是用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。有绝对生物利用度和相对生物利用度之分。3．毒理学（toxicology）研究即在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。4．临床试验（clinicaltrial）评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验作出最后判断，所以临床研究是判断一个新药有无推广应用和投产的重要依据。5．药物相互作用（druginteraction）研究药物相互作用是指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。第3节临床药理学的职能一、新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点。在临床评价新药的过程中，最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。新药的临床药理研究的主要内容是新药的临床试验。自80年代以来，为了保障受试者的权益，保证临床试验的科学性，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”（goodclinicalpractice，GCP）。80年代末世界卫生组织（WHO）考虑到药物临床试验管理规范应成为各国共同接受的原则，着手拟定WHO药物临床试验管理规范，于1993年公布。自1991年以来，世界上三个制药最发达的国家和地区——美国、欧盟和日本，就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议（internationalconferenceofharmonzation，ICH），经4次会议，形成了一整套完整的药物开发质量管理规范，其中包括临床试验管理规范。我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年4月由卫生部批准颁布试行。新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期，新药的临床试验必须有国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的临床药理研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位。并要求新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则，必须符合中国GCP的要求。二、市场药物的再评价根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。市场药物的再评价工作一般分为二类：一类是根据上市药物已存在的问题；另一类是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价。通常包括前瞻性对比与回顾性对比。根据调研结果进行审评，最后对药物进行评判，继续应用或淘汰。此外，药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。国家药品监督管理局成立了药品评价中心，主管新药试产期的临床试验（Ⅳ期）、药品临床再评价及不良反应的监察等。药品再评价工作是临床药理基地的一项经常性工作。三、药物不良反应监察现代药物治疗学的发展，不仅要治疗好疾病，而且要防止发生可能或潜在的药物不良反应。要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应（adversedrugreaction，ADR）谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADR谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价。对药物不良反应实行监察是临床药理单位的一项经常性研究任务，也是临床药理研究单位协助药品监督部门加强对药品管理和监督的一项重要工作。四、承担临床药理教学与培训工作临床药理人才的培养是各临床管理机构的重要任务之一。然而由于历史的原因，我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，还未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。因此必须采取积极措施，建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系，同时在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法。此外还必须要加强现有医生的临床药理学培训。五、开展临床药理服务1.积极承担新药的临床药理研究任务，在新药审批中提供技术咨询，开展药物不良反应监察、市场药物再评价等工作。在药品研制、生产、使用管理中向政府药品监督管理部门及生产、研制和使用单位提供咨询意见。2.开展治疗药物监测，主要通过采用灵敏的测试仪器研究病人体液，特别是血液中的药物浓度和疗效及毒性关系，尤其对治疗范围较窄的药物更应该注意血药浓度测定，从而获得最佳治疗剂量，制订个体化给药方案。3.协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验和上市后Ⅳ期临床试验。指导参加试验的医生和研究人员必须严格遵守临床研究计划。4.通过临床药理会诊，协助临床各科医生解决本专业疾病的诊断和治疗问题，包括药物不良反应的诊断与处理，指导临床合理用药。第4节新药的临床药理评价新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。新药经过漫长的临床前研究过程达到临床研究，即临床药理研究阶段，进入了决定新药命运的关键阶段。只有通过这一临床药理研究阶段，才能确定新药是否有实际应用价值，是否安全有效，是否能被药品监督管理部门批准投产进入市场。根据国家药品监督管理局新近公布的《新药审批办法》等有关规定，新药从研制到上市的主要程序如图1-1：此外，临床评价研究过程也是一个发现新药或者发现老药新用途和某些罕见不良反应的过程，所以临床药理也可被视为一种实验性科学，是药物研究的关键阶段，尽管这个阶段费时费力费钱又十分复杂，但却是一个不可逾越的过程，是药政管理部门批准新药的最终依据。（一）新药临床研究的必备条件新药申请进行临床试验前的资料包括综述资料、药学资料、药理毒理资料和临床资料四个部分，24项（申报生产25项），临床药理研究人员在熟悉资料的基础上应做以下准备工作：1．了解新药的化学组成、理化特性、质量标准以及科学的药品质量检查及控制方法。2．了解新药剂型及其生物利用度等有关数据。3．了解临床前药理研究资料包括药效学、一般药理学和药代动力学研究结果。4．了解临床前毒理学研究资料要求有周密而详细的不同种属动物实验，测定各种重要的毒性指标，并报告有关阳性和阴性结果，以及安全及毒性剂量。其内容包括急性毒性、长期毒性、致突变、致畸、致癌等研究资料。：5．遵守GCP原则，提出周密的人体临床实验计划，保护受试者权益，在对全部临床前研究资料作出分析评定后，由主要负责的临床药理研究人员提出人体试用计划，报请本单位机构及伦理委员会审查上报计划中应包括：①研究的目的的及要解决的问题；②药品的质量及剂型；③负责制定和执行人体实验计划的主要负责人和研究组的人员的合格证明、姓名、学历、所受临床药理学培训情况，以及进行新药临床实验的经验；④进行人体实验研究的设备和条件及安全保障措施；⑤编写好可发给试验研究组每个成员的新药综合性临床前研究资料，并提出人体的适应证范围，以及可能出现的副作用及处理方法；⑥所需受试者的（健康志愿者或病人）入选条件、数量及分组条件，以及如何处理试验中途退出的病例（dropout）；⑦提出人体准备试验的初始剂量及剂量增加的方法和依据，给药途径和间隔时间等；⑧临床及化验室评指标和方法的要求；⑨指出需立即报告的与该药理及毒性有直接关连的重要反应；⑩附有详细说明的受试者知情同意书（informedconsent），其中应对药物试验中可能发生的治疗效果及危险性作出描述，并指出受试者必要时可随时退出临床试验而不会受任何惩罚。（二）临床试验1．Ⅰ期临床试验本期是在人身上进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。（1）试验前准备：（2）Ⅰ期临床试验设计：（3）Ⅰ期临床试验主要解决的问题：（4）须注意的问题：2．Ⅱ期临床试验为随机盲法对照临床试验，由临床药理基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证及毒副反应，对该药的安全有效性作出初步评价。3．Ⅲ期临床试验这是Ⅱ期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与Ⅱ期基本相似，但一般不要求双盲法。4．Ⅳ期临床试验也称上市后监察（postmarketingsurveillance）。其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值作出进一步评价，并根据进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。Ⅳ期临床试验的内容应包括：1）扩大临床试验：针对主要适应证进行临床研究，积累科学资料，对新药的安全性有效性进一步评价。2）特殊对象临床试验：新药上市前临床试验不以小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者为受试对象。3）补充临床试验：上市前临床试验考察不全的