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临床药理学(clinicalpharmacology)概念：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动力学(简称药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。主要任务:对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物；监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗。临床药理学研究的内容：药效学研究，药动学与生物利用度研究，毒理学研究临床试验，药物相互作用研究Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。5、药物相互作用(druginteraction)研究定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。临床药理学的职能新药的临床研究与评价，上市后药物的再评价，药物不良反应监察承担临床药理教学与培训工作，开展临床药理服务新药的临床药理评价概念：新药指未曾在我国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。临床试验方法学临床试验中影响试验结果三种因素：①疾病本身的变异性；②同时患有其他疾病或应用其他药物；③病人和研究者的偏因，即主观性。临床药理学试验中也必须遵循“重复、随机、对照”三项基本原则。TDM:在药代动力学理论指导下，应用灵敏快速的分析技术，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，研究药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。TDM－－临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，保证药物治疗的有效性和安全性。TDM的临床意义1.使给药方案个体化2.诊断和处理药物过量中毒3.进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案4.节省患者治疗时间，提高治疗成功率5.降低治疗费用6.避免法律纠纷平均剂量给药：不同的患者对剂量的需求是不同的。引起这种不同的原因是：①个体差异。②药物剂型给药途径及生物利用度。③疾病状况。④合并用药引起的药物相互作用等。只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到。三、TDM的临床指征⑴药物的有效血浓度范围狭窄。⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；⑶具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别。⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的；需进行TDM的药物33页一般性原则：决定进行TDM前必须回答的6个问题a.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b.药效是否不易判断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？e.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？f.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。给药方案设计及调整临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。设计或调整给药方案，首先必须明确两点：(1)目标血药浓度范围(2)药代动力学参数的确定一、给药方案的设计（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM）（二）给药方案1.半衰期短的药物：iv2.半衰期中等的药物：给药间隔＝t1/23.半衰期长的药物：给药间隔＜t1/2初始量＞维持量的2倍二、利用血药浓度调整给药方案一)稳态一点法多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。D’=D×(C’/C)D原剂量C’目标浓度D’校正剂量C测得浓度(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。Ritschel在70年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。（三）bayesian反馈法1.根据大量病人血药浓度建立数据库（有代表性）2.使用群体药动学计算机程序估算相应药代动力学参数3.取1~2个反馈血药浓度点将相应血药浓度和时间输入Bayesian反馈程序，得该患者的药动学参数4.应用该药动学参数调整给药方案三、肾衰时的用药方案对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。药效学研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用的“量”的规律的科学。药物作用的性质可分为：特异性作用和非特异性作用。受体学说的建立和发展是这一领域研究成果的突出代表。它不仅有重大理论价值，而且对指导临床用药也有极大的实践意义。药物作用的“量”的概念:①作用强度：作用有强弱，其幅度有宽窄；②作用时间：起效时间有快慢，维持时间有长短合理用药1.医生要充分熟悉药物的药效学知识2.结合药物代谢动力学知识和病人的实际情况，采用适当的用药方案来调控药物作用的性质、强度和时间。3.尽量符合所治病人的特定需要，以增强其治疗作用，防止或减轻其副作用和毒性。任何量效曲线都能提供以下四种信息：最大作用强度(maxinumefficacy)，效价强度(potency)，曲线的斜率，曲线数值变异程度药物LD50／ED50之比值叫作该药的治疗指数(therapeuticindex,TI)。通常以TI的大小来衡量药物的安全性。考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的位置关系。TI数值较大并不总能反映其安全性较大。必须参考LD1/ED99的比值或LD5和ED95之间的距离来综合考虑。三、时效关系与时效曲线用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线(可称为有效效应线和中毒效应线)，则在时效曲线图上可以得到下列信息：1.起效时间，2.最大效应时间，3.疗效维持时间4.作用残留时间四、时效曲线与血药浓度曲线的关系在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，或者是通过其它中间步骤以间接方式起作用。这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。有的药物的作用强度往往有自限性(为受体饱和)。有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长。因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意。五、药物蓄积、作用蓄积和中毒在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生药物蓄积。在前次给药的“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药物作用蓄积。蓄积过多可产生蓄积中毒。药物特异作用的机制——受体学说早在1878年Langley即提出有关受体的假说，用以解释药物作用的特异性质及其机制。受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。受体的识别部位(recognitiondomain)能识别结构构型与受体互补的特异物质，并与之相结合而形成复合物。能与受体结构互补并能与受体结合的物质称为该受体的配体(1igand)。配体是指细胞外信息物质，如神经递质、激素等。药物--配体，只能和与之相应的受体相结合，这是药物作用特异性的根本原因。受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合。这类药物的作用是不可逆的。有的受体可有催化部位(catalyticdomain)，即受体本身包含有某种酶；有的受体在配体－受体复合物偶联某种中介物质(如G蛋白)而激活受体附近的酶(如腺苷酸环化酶)，进而催化相应的生化反应。有的受体可有抗原部位(antigenicdo-main)，抗体可与此部位结合；有的受体还可有非特异结合部位(non-specificbindingdomain)。配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性(intrinsicactivity)。①有内在活性的配体叫做受体激动药(agonist)。如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。②没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做受体拮抗药(antiagonist)。③有些配体的内在活性很小，与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用；但在有别的强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用，这类配体叫做部分激动药(partialagonist)。④配体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非激活状态方向转变因而激起与原来激动药相反的生理效应。这类配体则叫做反向激动药(inverseagonist)。药物作用的强弱两个方面的因素：①药物与受体结合的“量”的大小②药物的内在活性的大小二、受体激动药激活受体的基本过程①影响细胞膜上的离子通道，使胞内相应离子的浓度发生改变；②通过与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等)，由此生成或释出新的活性物质(即第二信使、第三信使)，进而影响胞内多种活性蛋白质(如蛋白激酶)的活性，继续传导信息；③受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而转导信息；④通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成；等等。三、受体拮抗药和部分激动药1.受体拮抗药可根据其作用方式不同而分为两类：(1)竞争性拮抗药(2)非竞争性拮抗药受体的反向激动药在有些受体，如β-肾上腺受体和苯二氮䓬受体等，在一般情况下存在两种状态的构型：小部分处于易激活状态(R*)大部分处于非激活状态(R)这类受体有三类配体物质激动药能与R*结合，除能激发生理效应外，还使R*的稳定性增强，从而使动态平衡向R*方向移动；反向激动药对R的亲和力很高，与R结合后促使动态平衡向R方向移动，使R数目增多，而R*数目减少，实际起了拮抗药的作用；拮抗药则对R和R*的亲和力相同，能同等拮抗激动药和反向激动药的作用。激动药占领的受体数必须达到阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有达到阈值之后被占领的受体数目增多时激动药效应(作用)随之增强的现象才能成立。沉默受体(silentreceptor)：阈值以下的被占领受体。上述资料使药物的量效关系等“量”的规律更为复杂。六、受体特异性的相对性如各种酶与其底物之间的反应的特异性并不特别严格一样，受体和其配体的结构互补性关系也并不十分严格。受体特异性是相对的七、受体的调节受体的数目(或密度)可因其配体的存在与否或其它因素的影响而发生调节变化。