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临床药理学安徽医科大学药学院第1章绪论李俊教授•引言•临床药理学发展概况•临床药理学研究的内容•临床药理学的职能•新药的临床药理评价•临床试验方法学•临床试验的道德要求引言•临床药理学的概念、发展概况、主要研究内容和主要职能•简述了临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容•对临床药理试验设计的主要方法及其应用作了评述•简要阐述人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则临床药理学(clinicalpharmacology)•概念：是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动方学(简称药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。•促进医药结合•基础与临床结合•指导临床合理用药•推动医学与药理学发展目标主要任务•对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物；•监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；•通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗。药物机体药物效应动力学（药效学，药效动力学）药物代谢动力学（药动学，药代动力学）作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄第1节临床药理学发展概况•国外临床药理学的发展简介•我国临床药理学的发展简介国外临床药理学的发展简介概述•20世纪30年代提出临床药理学概念•1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士•1954年JohnHopkins大学建立第一个临床药理室•1972年瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修•1967年意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会•1971年美国也正式成立了临床药理学会•国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组。机构建设及国际会议•1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议•1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议•以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议我国临床药理学的发展简介建立临床药理研究机构建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动建立药物临床研究基地1、建立了临床药理研究机构•1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所•1984年卫生部相继建立临床药理培训中心•1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织机构2、建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动•1982年在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。•出版著作：《临床药理学》(上、下册，徐叔云等主编)《临床药理学》(李家泰主编)《临床药理学》(徐叔云主编)•1985年经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊。•自1979年以来，先后举行了7次全国性的临床药理学术研讨会。3、建立药物临床研究基地•卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地。•国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。•国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。第2节临床药理学研究的内容药效学研究药动学与生物利用度研究毒理学研究临床试验药物相互作用研究1、药效学(pharmacodynamics)研究定义：研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。•简言之，即研究药物对人体的影响。药效学研究目的：确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用；观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线.time最高安全浓度最小有效浓度血药浓度时间03691215182124量反应量效曲线•ECmin•EC50•Emax•效价•效能2、药动学(pharmacokinetics)与生物利用度(bioavailability)研究•药动学研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性•简言之，即研究机体对药物的处理。•通常用房室模型进行模拟。3C-T曲线IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室生物利用度•用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。•药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影响。•分类：绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂的曲线下面积之比相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服后的曲线下面积之比TimeBloodDrugConcentrationArea1Area2CmaxCavg3、毒理学(toxicology)研究•定义：在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。•在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。4、临床试验(clinicaltrial)•评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断•我国1999年5月1日实施《药品审批办法》将我国新药的临床试验分为四期•Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；•Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；•Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；•Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。5、药物相互作用(druginteraction)研究•定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。•药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。强力结合药被置换药结果长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类磺酰脲类血糖过低保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁霉素性增强速效磺胺类、水杨酸类甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增强临床上常见药物相互作用影响药物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制结果DrugBDrugADrugB+DrugA联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率第3节临床药理学的职能概述：新药的临床研究与评价市场药物的再评价药物不良反应监察承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务1、新药的临床研究与评价历史发展：•20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(goodclinicalpractice，GCP)•1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(internationalconferenceOfharmonization，ICH)，•1993年WHO公布药物临床试验管理规范•我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行•1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施。新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点《药品注册管理审评办法》将新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。2、市场药物的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据市场药物的再评价工作分类：根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价3、药物不良反应监察要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adversedrugreactions，ADRs)谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价药物不良反应监察历史发展：•20世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件•澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。•全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。近六十年发生的药物毒性的严重事件年代药品中毒事件1935～1937用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)1959～1961反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～10000人，（德、西欧）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘—视神经病变(日本)其他甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血，氯酶毒应用多年发现髓抑制。•我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验•1997年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监察的国际义务4、承担临床药理教学与培训工作•我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。必须采取积极措施：•①建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系•②在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法•③必须要加强现有医生的临床药理学培训•安徽医科大学经过多年的努力，在全国率先开设了临床药理本科专业，已有临床药理专业的学士、硕士、博士毕业。对临床医生、药理教师和药学研究人员进行临床药理学培训，促进了我国临床药理学水平的提高5、开展临床药理服务•承担新药的临床药理研究任务•开展治疗药物监测•协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划•临床药理会诊，指导临床合理用药第4节新药的临床药理评价概念：•新药指未曾在我国境内上市销售的药品。•已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段•①只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效•②发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应•③是药政管理部门批准新药的最终依据我国的新药临床试验分四期：•Ⅰ期临床试验是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。•Ⅱ期临床试验为随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效