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浅谈氨磺必利的药理机制主要内容氨磺必利锥体反应与多巴胺作用1氨磺必利在代谢方面的优势23氨磺必利的相关部分文献？：很少或无信息报道-：可忽略或不存在+：罕见++：少见+++：常见抗胆碱能作用血脂障碍EPS高血糖高泌乳素血症直立性低血压镇静体重增加QTc间期延长氨磺必利-？+-+++-++++阿立哌唑+-+--+---阿塞那平+++++++++++氯氮平++++++-++++/-++++++++++奥氮平++++++/-+++++++++++帕利哌酮++++++++++++++喹硫平++++++++++++++++利培酮+++++++++++++++舍吲哚----++-++++齐拉西酮+-+++++++++MalhiGSetal.AustNZJPsychiatry.2016,50(5)；410–472.表常用抗精神病药物常见不良反应的发生频率2016RANZCP指南：氨磺必利整体不良反应较少RANZCP：澳大利亚与新西兰皇家精神科医师学会LeuchtS,etal.Lancet2013;382:951-62氨磺必利锥体外系不良反应与安慰剂相当氨磺必利引起锥体外系副作用的风险与安慰剂无显著性差异。图15种抗精神病药引起锥体外系不良反应的风险2013年《柳叶刀》一篇荟萃分析的研究设计：该荟萃分析纳入了1955到2012年间的212项抗精神病药物的临床试验，共43049名患者。对15种抗精神病药物的疗效与耐受性进行了分析。下丘脑腺垂体控制泌乳素分泌。阻断该通路多巴胺受体会导致泌乳素升高结节漏斗多巴胺通路脑干腹侧盖区腹侧纹状体的伏隔核对一些情绪行为包括精神分裂症的阳性症状如幻觉、妄想具有重要的调节作用。黑质纹状体多巴胺通路黑质基底神经节与纹状体阻断该系统突触后膜的多巴胺受体，会引起类似帕金森症状的运动功能障碍，以及锥体外系不良反应。脑干腹侧盖区前额叶皮质调节精神分裂症的认知症状、阴性症状和情感症状。STAHL精神药理学精要：神经科学基础与临床应用.第三版.2011.中脑边缘系统多巴胺通路脑内主要的多巴胺通路中脑皮质多巴胺通路6中脑皮质和中脑边缘多巴胺通路背外侧阴性、认知症状腹内侧阴性症状阳性症状额叶皮质活性减退边缘系统活性增强精神分裂症的多巴胺假说STAHL精神药理学精要：神经科学基础与临床应用.第三版.2011.传统抗精神病药物的作用机制假说7非典型抗精神病药物的作用机制假说8快速解离是其作用不同的重要机制1、什么是快速解离？2、氯氮平拮抗60%D2，快速解离是作用好的可能机制9下丘脑腺垂体生理性的多巴胺保持体内激素的协调释放结节漏斗多巴胺通路脑干腹侧盖区腹侧纹状体的伏隔核生理性的多巴胺维持正常的思维、情感等。黑质纹状体多巴胺通路基底节：黑质与纹状体生理性的多巴胺维持基底节的正常生理传导，使得运动协调、锥体外系副作用减轻或消失。脑干腹侧盖区前额叶皮质生理性的多巴胺维持正常的认知功能、情绪表达等。STAHL精神药理学精要：神经科学基础与临床应用.第三版.2011.中脑边缘系统多巴胺通路快速解离与四大通路的关系1、内源性（生理性）的多巴胺生理作用2、FAG鸠占鹊巢、SAG快速解离中脑皮质多巴胺通路氨磺必利更快的D2受体解离速度1.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;2962.SeemanP.ExpertOpin.Ther.Targets2006;(10)4:515-531氟哌啶醇氯氮平(15sec)喹硫平(16sec)氨磺必利(42sec)阿立哌唑(52sec)帕利哌酮(60sec)阿莫沙平(66sec)01234510152025303540奥氮平(17min)利培酮(27min)氯丙嗪Minutesfor50%releasefromclonedD2松散结合紧密结合理想的抗精神病作用并不需要持续的受体占据自身的多巴胺在下一次给药之前与受体结合一段时间，能够预防EPS等不良反应的出现磺必利与D2受体的结合“松散”能够快速解离，可以达到抗精神病的作用，又在产生锥体外系副作用、泌乳素升高及加重阴性症状前离开。单纯的拮抗多巴胺D2受体产生继发性阴性症状12部分激动作用使得阻断作用恰当13哪些药物具有D2的部分激动作用？14哌罗匹隆依匹唑哌Hedgesg(95%CI)氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮佐替平齐拉西酮舍吲哚n=929n=2049n=1603n=4187n=1926n=3455n=1198n=691n=450-0.27P=0.0001-0.27P0.0001-0.32P0.0001-0.13P0.0001SGA更差SGA更好-0.09P=0.0790.00P=0.928-0.11P=0.068-0.09P=0.384-0.23P=0.0500.20.10-0.1-0.2-0.3-0.40.4-0.50.3图SGAs与氟哌啶醇对阴性症状的改善情况Hedgesg:Hedges法计算出的标准化均数差本研究中95%可信区间均为负值代表疗效显著优于氟哌啶醇LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.研究设计：该荟萃分析纳入150个研究的21533例患者。通过Hedgesg分值比较SGAs和氟哌啶醇对急性期阴性症状的控制。氨磺必利改善阴性症状优于氟哌啶醇。荟萃分析：氨磺必利有效控制阴性症状低剂量改善阴性症状、高剂量改善阳性症状•D2受体主要分布于纹状体、伏隔核、嗅结节和黑质纹状体•D2受体前额叶受体密度低16（1）精神药理学第二版D2D3边缘系统D3D2额叶皮质2VTA被盖腹侧区突触前膜低剂量氨磺必利作用于中脑-皮质突触前膜的D2/D3受体，使多巴胺（DA）能正常释放到突触间隙。因此，多巴胺能神经元活性得以恢复正常，阴性症状缓解，认知功能改善。氨磺必利低剂量改善阴性症状四重机制：快速解离、部分激动、受体密度前额叶低、高低剂量作用部位KerwinR.InternationalClinicalPsychopharmacology,2000,15Suppl4(4):S1MckeageK,PloskerGL..CnsDrugs,2004,18(13):933..氨磺必利高剂量时的亲和选择性：对边缘系统具有高度选择性1、SchoemakerH,ClaustreY,FageD,etal.Neurochemicalcharacter2risticsofamisulpride,anatypicaldopamineD2/D3receptorantagonistwithbothpresynapticandlimbicselectivity.JPharmacolExpTher,1997,280(1):83注：半数有效量（ED50）指能引起50%最大反应强度或引起50%实验对象出现阳性反应时的药量。ED50（mg/kg)比值=1：2.6控制阳性症状更佳减少EPS风险三种棘手的抗精神病药物副反应•1、恶性综合征•2、多巴胺超敏性精神病•3、代谢方面的副反应191、恶性综合征（NMS）•一般认为，NMS由下丘脑及脑干调节系统多巴胺D2受体被阻断而诱发，表现为极端的广泛性全身性高代谢综合征。•几乎所有市面上的抗精神病药均可导致NMS。相比于低效价及第二代抗精神病药（SGAs），高效价的第一代抗精神病药（FGAs）诱发NMS的风险似乎更高。•目前，美国共有12种SGAs成分获批上市，其中至少9种有导致NMS的证据，包括阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮。•来自上世纪八十年代后期至1991年的16项研究的汇总数据显示，NMS的发生率约为0.2%，但当时仍是FGAs的天下。相对较新的数据显示，NMS在接受抗精神病药治疗的患者中的发病率为0.01%-0.02%。•大部分病例均出现了四大临床表现，其中超过70%的病例遵循以下顺序：精神状态改变→肌强直→发热→自主神经功能紊乱。因此，大部分情况下，这种标志性的先后顺序或有助于临床的早期诊断及干预。•16%的患者NMS发生于抗精神病药起始治疗后的24小时内，66%发生于治疗1周内，96%发生于治疗30天内。尽管比例很低（4%），但也有极个别患者NMS发生于用药至少30天后。•关于NMS的死亡率，早期报告高达30%，但近年来已显著下降（如0、10%、15%）。肌红蛋白尿及肾功能衰竭是死亡的强预测因素，出现上述表现的NMS患者死亡率约为50%。•从机制出发，如果需要重新使用抗精神病药治疗，不引起EPS的及D2受体部分激动剂的风险或许较低，可作为原有抗精神病药的替代治疗手段。然而，此类药物也可引发NMS，目前尚无足够证据支持这一做法。WareMR,etal.NeurolepticMalignantSyndrome:DiagnosisandManagement.PrimCareCompanionCNSDisord2018;20(1):17r02185202、多巴胺超敏性精神病（DSP）•一项纳入505名使用SGAs的精神分裂症患者的研究显示，DSP在非难治及难治性患者中的患病率分别为30%和70%；此外，DSP可能是30-40%的精神分裂症患者复发的原因•日本千叶大学的研究人员对来自3家医院的611名患者数据进行分析，最终发现147名患者（24%）满足难治性精神分裂症诊断标准，其中106名（72.1%）存在多巴胺超敏性精神病（DSP）（17.3%）可能性。•该研究定义的DSP标准主要包括以下三方面：•1）反跳性精神病，精神症状回到治疗前，出现新的症状•2）耐抗精神病药物•3）出现迟发性运动障碍•若在治疗期内患者满足上述任一条，则认为患者出现DSP发作。•TomotakaSuzuki,NobuhisaKanahara,etal.DopamineSupersensitivityPsychosisasaPivotalFactorinTreatment-ResistantSchizophrenia.PsychiatryResearch0,no.0.AccessedApril10,2015.21DSP与多巴胺受体超敏22长期使用抗精神病药可导致D2受体的上调，导致受体超敏：在多巴胺的刺激下，动物可能出现行为学超敏，而人类患者则可能出现DSP。可能出现TD的药物顺序：氟哌啶醇利培酮氯丙嗪氨磺必利、奥氮平氯氮平第一代药物与DSP•在第一代抗精神病药（FGAs）的时代，药物所致DSP包括以下四个特征：•停药/减量/换药后的快速复发；•疗效耐受；•同时出现TD；•精神病在生活应激源的作用下恶化。•近年来，其机制已得到了充分的阐述：抗精神病药阻断D2受体后，其密度和/或功能上调，进而需要更高的抗精神病药剂量及血药浓度才能达到原先的治疗效果，而未满足这一需求（如减量或维持原剂量）则可能出现病情波动。23第二代抗精神病药物与DSP•第二代抗精神病药（SGAs）占据主流地位以来，包括TD在内的运动障碍较前减少，但DSP仍值得关注。•理论上讲，可能导致帕金森征及其他运动障碍的抗精神病药均可导致DSP，但反过来则并不成立：如喹硫平与氯氮平均可导致DSP，但两者运动副作用相对较轻。•早期使用多巴胺激动剂可能对此有作用。•兴奋GABA受体的或有助于预防DSP。24主要内容氨磺必利锥体反应与多巴胺作用1氨磺必利在代谢方面的优势23氨磺必利相关的部分文献基于多巴胺假说的抗精神病药物进展齐拉西酮19501960197019801990200120032007ECT氯丙嗪氟奋乃静硫利达嗪氟哌啶醇氯氮平利培酮奥氮平喹硫平阿立哌唑帕利哌酮FGAs（第一代抗精神病药物）SGAs（第二代抗精神病药物）利培酮长效针剂氨磺必利SGAs不同于FGAs，药理学机制多样D2受体部分激动剂(DPA)对D2受体的结合既不像FGAs那样完全拮抗（过冷），也不像兴奋剂那样完全兴奋（过热），介于二者之间。因此控制阳性症状的同时可避免EPS。如氨磺必利STAHL精神药理学精要：神经科学基础与临